Sergei Medvedev: Da jeg var et barn og en ung mand, kan jeg huske, hvordan aviserne konstant trompet: noget er ved at ske, når det menneskelige genom dechiffres, når alle disse blokke og klodser bliver tydelige … Og nu er det menneskelige genom blevet dechiffreret - hvad så videre? En videnskab kaldet "bioinformatik" vises. Hvad er det? Er det afkodede menneskelige genom en slags konstruktør, Lego, hvorfra menneskeliv er skabt? Vores gæst er Mikhail Gelfand, bioinformatiker, leder af kandidatuddannelsen "Bioteknologi" på Skoltech, viceadministrerende direktør for Institut for Informationsoverføringsproblemer ved Det Russiske Videnskabelige Akademi.
Mikhail Gelfand: Jeg er også professor ved fakultetet for datalogi ved Higher School of Economics og ved Fakultet for bioingeniør og bioinformatik ved Moskva State University.
Som jeg forstår det, er der tre milliarder bogstaver i genomet. Vi kender koden - hvad kan vi gøre med denne kode? Dette er en slags livets kogebog, kan vi nu lave mad et menneske, en homunculus fra et reagensglas?
- Dette er livets kogebog i den forstand, at livet kan gengive sig i henhold til opskrifterne i denne bog. Vi ved ikke hvordan, vi er dårlige kokke i denne forstand.
Generelt er denne metafor med at dechiffrere og læse genomet ikke særlig succes, fordi afkryptering forudsætter forståelse, og indtil videre forstår vi ret dårligt. Vi har lært at gengive DNA-arvelighedsmolekylet, der var i en levende celle og derefter i et reagensglas på en computer, vi ved, i hvilken rækkefølge disse bogstaver kombineres i dette molekyle. Men at forstå betydningen er en lidt anden ting.
Bioinformatik optrådte som en uafhængig videnskab, nøjagtigt da biologien gradvist begyndte at omdanne sig fra en videnskab, der arbejder med separate objekter til en videnskab, hvor der er en masse data. På dette tidspunkt bliver det nødvendigt at gemme, forstå, analysere disse data og gøre noget med dem.
Dette er omkring hvilke år?
- I 1977 udviklede vi metoder til bestemmelse af DNA-sekvensen (jeg siger specifikt: ikke "dekodning", men "bestemmelse af sekvensen"). Bioinformatik begyndte at dukke op tilsyneladende i de tidlige 80'ere. Jeg var frygtelig heldig: Da jeg uddannede mig fra universitetet i 1985, var der et så vidunderligt felt, hvor der ikke var behov for at lære noget, det startede fra bunden, du kunne bare tage det og gøre det. Dette er meget sjældent i historien.
Salgsfremmende video:
Bruger den mere matematiske metoder?
- Metoderne deri er matematiske i følgende forstand: du er nødt til at tænke. Der nogle steder er der smukke algoritmer, smukke statistikker, men i princippet er matematikken der ganske triviel, der er ingen matematiske magiske tråde der. Du har brug for en færdighed til at huske en masse ting og prøve at forklare det på forskellige måder, og den anden færdighed er at stille enkle spørgsmål. I denne forstand var matematikundervisning meget nyttig for mig, ikke så meget, måske, uddannelse, som kommunikation med min bedstefar Izrail Moiseevich Gelfand, som var matematiker og arbejdede meget inden for eksperimentel biologi.
Nu registreres genomet, sekvensen bestemmes - hvad kan vi gøre fra dette? Jeg hørte, at der er en ny teknologi: vi kan tage en eller anden genkæde og ordne den, indsætte en god en i stedet. Det vil sige, kan vi arbejde med disse breve?
- CRISPR er en genteknologi, en af de meget avancerede, meget moderne teknologier, der giver dig mulighed for at udføre meget præcise og specifikke manipulationer.
Folk fik bare flere muligheder. I princippet vidste folk, hvordan man indsætter og fjerner gener før, det var bare vanskeligere eksperimentelt, ikke nogen manipulationer var teknisk gennemførlige. Nu er værktøjssættet udvidet. Det var muligt at bygge huse, som i Sparta, kun med en øks, og nu er der også en sav og endda et puslespil, du kan skære nogle smukke platebånd ud. I denne forstand er den teknologiske udvikling meget stor, men indtil videre ikke særlig meningsfuld. Vi forstår nogle ting: at der er en enkel monogen sygdom, hvor et enkelt gen er brudt - det er klart, at hvis du fikserer det, vil du have et normalt embryo.
Og dette behandles allerede?
- Nej, det er ikke helbredt, du kan ikke manipulere menneskelige embryoner - det er simpelthen forbudt ved lov.
Men som jeg forstår det, bevæger det sig. I England tilladte de det - med embryoner op til 11 dage …
- I Kina vil de ikke engang spørge nogen. Du kan ikke bremse ishallen ved at placere skildpadder under den: du synes ked af skildpadderne, men skøjtebanen vil være tom. I denne forstand bevæger det sig naturligvis, men menneskeheden er nødt til at forstå det. Dette er en virkelig alvorlig ting, der skal overvejes.
Hun er ikke den første. Da genteknologi lige var begyndt i midten af 70'erne, da det blev tydeligt, at genomer kunne manipuleres (dengang stadig bakteriel), var der allerede et alvorligt problem: De var for eksempel bange for, at de ved et uheld ville fremstille nogle superbug, og det ville spise alle. Der var specielle konferencer, hvor regler blev udviklet for hvad vi gør, og hvad vi ikke gør. Ethvert nyt sæt værktøjer udvider mulighederne, øger ansvaret, og det skal forstås.
rejser etiske spørgsmål …
- Og hvis vi taler om bioinformatik og vender tilbage til det, du bad om, så er der en lidt anden historie. Der er to aspekter ved det. Det viste sig, at vi kan besvare en hel del klassiske biologiske spørgsmål blot på en computer.
Jeg laver meget genomik af bakterier. Der er mange bakterier, som et eksperiment blev foretaget i deres liv, nemlig genomets sekvens blev bestemt. Vi ved ganske meget om dem: hvad de spiser, hvad de ikke kan spise, hvordan de indånder, hvad de har brug for at tilføje miljøet, uden hvilke de ikke kan overleve, men ikke kan gøre det selv, og så videre.
Hvor meget enklere er bakteriegenomet sammenlignet med det menneskelige genom?
- Det er ikke så kritisk. Vi deler 30% af generne med E. coli. Med hensyn til antallet af gener er en typisk bakterie tusinder, og en person er 25 tusind.
Ved du helt, hvilket gen der er ansvarlig for hvad i bakterier?
- Ikke helt, men vi ved meget.
Meget mere end en person?
- I procent - selvfølgelig.
Den anden ting, der er vist (og dette igen, er relateret til teknologisk udvikling i eksperimentel biologi) og kræver forståelse inden for bioinformatik, er, at vi kan se på hele cellen. En klassisk ting: en kandidatstuderende studerer et bestemt protein, han kender partnerne til dette protein, ved, hvordan dette protein interagerer med DNA, hvis det interagerer med det, ved hvornår genet af dette protein er tændt og hvornår det er slukket. Dette er sådan en fuldgyldig afhandling, adskillige videnskabelige artikler om et protein. Og så vises metoder, der giver dig mulighed for at besvare de samme spørgsmål for alle proteiner på én gang. For første gang har vi et integreret billede af, hvordan cellen fungerer; hun er nu meget ufuldkommen.
Der er et protein, der ikke er ukendt for dig, men du kan forudsige ved at se på dets genom …
- Dette er to forskellige spørgsmål. Vi er i stand til at forudsige proteins funktioner uden at udføre nogen eksperimenter med dem. Dette er en smuk bioinformatik baseret på alle former for evolutionære overvejelser.
Baseret på hans genprofil?
- Protein er det, der er kodet i et gen, så det er bedre at tale om et gen: baseret på, hvem dette gen er ved siden af, hvem dette protein ser ud fra mindst lidt kendt, hvordan det reguleres, når det tændes og slukker.
Det samme kan sandsynligvis gøres om en person?
- Det er sværere. Teknisk set kan du.
Se på en persons genom på det embryonale niveau og sige: et geni vil vokse eller Down vil vokse
- Dette er en historie om, at funktionen af et protein generelt er ukendt, at der overhovedet ikke var noget om, og vi kan forudsige det. Og hvad du taler om, er et velkendt sæt proteiner, men med nogle variationer - det er en lidt anden historie.
Mennesket består af kendte proteiner
- Dels kendt, delvis ikke. Det viste sig, at vi har en masse heterogen information om, hvordan cellen fungerer. Oplysningerne er meget ufuldkommen, hver eneste lille kendsgerning kan nemt vise sig at være forkert, men samlet er de stadig korrekte. Og ud fra dette kan man prøve at beskrive cellen som en helhed.
Molekylærbiologi er længe blevet omtalt af filosofer for at være en reduktionistisk videnskab. Her ser du på elefanten i dele: nogen studerer benet, nogen - halen, nogen - bagagerummet, og intet komplet billede tilføjes. Nu begynder det at tage form for første gang. Et af de paradoksale resultater heraf er, at vores viden og forståelse i absolut forstand øges meget hurtigt. Fremskridtene inden for biologi er fantastiske: vi ved meget mere, end vi vidste for 10 eller 20 år siden, ikke engang mange gange, men størrelsesordrer mere.
Men uvidenhedsområdet vokser endnu hurtigere. Dvs. Og nu ser vi, at det er det, men vi ved ikke, hvad vi skal gøre med det. Dette er frygteligt sejt.
Det er klart, hvem Down bliver: et ekstra kromosom. Men hvem der vil og hvem der ikke vil være et geni, vi ved ikke, hvordan vi forudsiger og takker Gud. Vi er ikke engang gode til at forudsige vækst.
Disse oplysninger samles ikke?
- Selvfølgelig.
Er det f.eks. Muligt at sammenligne en persons adfærd, hans profil på sociale netværk med hans genetiske profil?
”Det ved jeg ikke om, men de psykologiske træk bestemmes delvist af genomet, og de kan forudsiges lidt.
Dels ved genomet, dels af samfundet
- Samfund, nogle livsforhold … I genetik er dette en udviklet ting, du kan kvantificere genetiske faktorers bidrag til en bestemt egenskab. Lad os tage en - mig. Jeg har de samme genomer i alle celler, men mine celler er forskellige.
Det er på et tidspunkt, genomer forstår, hvilken celle de skal udvikle sig til?
- På et tidspunkt indser cellen, at den skal blive forløberen for epitel eller nervesystemet, leveren eller noget andet. Efter de første opdelinger er alle celler ens, generne i dem fungerer på samme måde, og derefter begynder de at arbejde på forskellige måder. Det centrale er egentlig ikke selve generne: Jeg og chimpanser har 50% af proteinerne de samme, og de, der er forskellige, adskiller sig med et bogstav.
Det vil sige, spørgsmålet er, hvor er det program, der på et tidspunkt fortæller cellen, at det skal udvikle sig til en person eller en chimpanse, og i en person - ind i hjernen eller leveren
- Det er samme sted, i generne, men det vigtigste er ikke generne selv, men hvordan de tænder og slukkes. Og dette er den mest interessante ting, der sker i biologien nu.
Er der et program, der tændes og slukkes?
- Jo da. Dette er velkendt i frugtfluer. Drosofila er enkel, dens embryo er også enkel … Nej, Drosofila er kompleks, men de tidlige stadier af dens udvikling er meget godt beskrevet nøjagtigt kvantitativt på modelleniveau. For eksempel kan du forudsige resultaterne af mutationer. Der er mutationer, når frugtfluer vokser et ben i stedet for en antenne. Samtidig vides det, i hvilket gen mutationen er brudt, og dette kan modelleres - hvordan forfaderceller begår fejl.
Kan det løses med nye teknologier?
- Det er muligt, men kun i embryoet. Når et ben eller et ekstra par vinger er vokset, kan du ikke fikse det.
Hvad kan dette bringe i praktisk forstand? Lad os sige, at det, alle er interesseret i, er at bekæmpe kræft … Med denne fantastiske CRISPR-teknologi ser det ud til, at kineserne prøver at bekæmpe lungekræft. Som jeg forstår det, i denne teknologi, tager en bakterie, når den ser et fragment af brudt DNA, et stykke fra en sund bakterie og erstatter den ødelagte kæde med en sund
- Ja, bare et interessant spørgsmål, hvad sker der med en sund bakterie … Nej, ikke sådan. CRISPR / Cas-systemer er bakteriel immunitet, en lidt anden ting. Når en virus inficerer en bakterie, hvis den ikke har tid til at dræbe den, starter der en krig der, skifter virussen nogle bakteriesystemer, bryder det bakterielle genetiske program og skifter bakterien til produktion af nye vira. Faktisk gør alle vira dette: bakteriel, menneskelig og hvad som helst. Der er et system, der tillader bakterier, hvis virussen ikke havde tid til at dræbe den helt i begyndelsen, at skære et stykke af virusets DNA ud og bruge det som en prøve i det næste angreb af den samme virus.
Bakterien inokulerer sig med denne virus
- På en måde, ja. Og så viste det sig, at der er et protein, der er i stand til at skære et stykke og målrettet indsætte det et eller andet sted, og du kan bruge det samme enzym til genteknologiske formål.
Jeg forstår ikke rigtig sådan kræftbehandling: når du har milliarder af celler, hvordan skal du bygge det rigtige system ind i hver af dem? Jeg forstår ikke, hvordan man teknisk gør dette. Dette kan gøres for at behandle genetiske defekter i embryonetrinnet, når der er en celle.
Med kræft er historien lidt anderledes, der er virkelig en meget markant fremgang. Det blev klart, at hvad vi tog for den samme sygdom faktisk er på molekylært niveau - forskellige sygdomme, og målene for terapi skulle også være forskellige. Kræft blev oprindeligt klassificeret enkeltvis efter sted: det var lungekræft, mavekræft, hudkræft. Derefter begyndte histologi. Da de begyndte at se på strukturen af tumoren, på hvilke celler den består af, begyndte diagnoser af typen "lillecellet lungekræft". Så begyndte biokemi, de begyndte at se på nogle markører, det knuste endnu mere.
Og nu kan vi se, hvilke mutationer der faktisk opstod. Du tager en prøve fra en kræftsvulst og en prøve fra det samme normale væv og ser, hvordan de adskiller sig. De er meget forskellige, fordi alt sammen med kræft går i stykker, begynder fejl at samle sig meget hurtigt. Der er særlige udtryk - "chauffører" og "passagerer": nogle af disse fejl er passagerer, de skete ved en tilfældighed, og nogle var chauffører, de førte faktisk til genfødelse.
Der er helt praktiske ting, fordi det for eksempel er klart, at nogle kræftformer, der blev betragtet som en sygdom, skal behandles på forskellige måder. Omvendt, hvis du har eksternt forskellige kræftformer, men de har den samme molekylære nedbrydning, kan du prøve at bruge et lægemiddel, der er effektivt mod det ene mod det andet.
Er det en nedbrydning på det genetiske niveau, er noget gen slået ud?
- Enten slået ud, eller omvendt begyndte han at arbejde for intensivt. Et typisk tegn på kræft er, når gener, der arbejder i embryonale stadier, begynder at arbejde i voksne væv. Disse celler begynder at dele sig ukontrolleret. Mange kræftformer er faktisk genfødsel, nedbrydning tilbage i tiden.
Jeg vil med det samme understrege: Jeg er ikke en læge, jeg ved det som en biolog og en person, der læser lidt anmeldelser. Jeg er bare altid meget bange for at skuffe folk. Der er altid en balance mellem succes inden for videnskab og et praktisk problem - for dem, der skal til behandling i morgen. Dette er eksperimentelle ting. Der er et enkelt eksempel, hvor dette fungerede. Men det er klart, at det er i denne retning, at alt vil ske.
- Hvis du ser på den medicinske anvendelse, kan du se, at genteknologi, genterapi allerede foregår? Nu, så vidt jeg forstår, viser individuelle autoimmune sygdomme, at et gen er brudt.
- Det er snarere tværtimod en defekt i immunsystemet, et udslettet immunsystem. De prøver at behandle det.
Immundefekt på genniveau?
- Dette skyldes immunsystemets specifikationer. Der deler celler hele tiden, nye kloner vises hele tiden. Selv hvis du har alt mangelfuldt, men du har lavet en lille mængde reparerede stamceller, kan de erstatte hele immunsystemet og genoprette det. Dette skyldes netop specifikationerne for, hvordan immunsystemet fungerer generelt. I denne forstand er hun utroligt plastisk.
Har bakterien skabt en slags vaccination, immunitet?
- Ja, men det er lidt anderledes. Igen, når det kommer til immundefekt, betyder dette, at der overhovedet ikke er nogen klasser af celler, fordi genet, der antages at virke, når disse celler modnes, er brudt. Hvis du reparerer dette gen til nogle forstadier, modnes de ind i disse celler, de vil give anledning til hele dette store immunbillede.
Der er også, som jeg forstår det, beregningsevolutionsbiologi. Kan du gå tilbage og se genet fra den gamle mand?
- Dette er næsten det mest interessante. Bioinformatik er ikke en videnskab i samme forstand som elektronmikroskopi ikke - det er et sæt teknikker. Den videnskabelige del af bioinformatik er for det første hvad der er forbundet med udviklingsbiologi, og for det andet er det molekylær evolution, og der kan du gøre forskellige vidunderlige ting.
Vi forstår meget bedre, hvordan det skete. Vores forskelle fra musen begynder i de første faser af embryoet, og så er alt løst. De samme gener virkede i lidt forskellige kombinationer. Denne drøm om at beskrive mangfoldigheden af dyr med forståelse af, hvordan de opstod, går tilbage til Haeckel. Haeckel jonglerede meget, som han kritiseres for, men selve ideen er meget korrekt. For at forstå forskellen mellem en person og en mus skal man ikke se på en voksen person og en voksen mus, men i embryoner i de første faser. Det bliver nu virkelig.
Den anden ting: vi forstår, hvem der er relateret til hvem, blot ved at sammenligne genomer. Det er klart: Jo færre forskelle, jo tættere er forholdet. Dette er en meget enkel idé, den kan algoritmeres. Vores ideer om udviklingen af levende ting har ændret sig meget. Traditionelt er svampe altid blevet undersøgt på afdelingen for lavere planter, men faktisk er svampe ikke lavere planter, men vores nærmeste slægtninge. Blomster med svampe er fætre for os. Det følger heraf, at multicellularitet er opstået mange gange uafhængigt, og dette er allerede et meget grundlæggende spørgsmål. Da du og jeg var i skolen, var der bakterier, så var der protozoer, og så begyndte prototoerne at klæbe sammen og viste sig at være flercellede, og derefter blev de flercellede opdelt i planter og dyr. Der var nogle lavere planter, svampe og højere planter - roser og smørkopper. Men faktisk ikke:der var mange forskellige unicellulære organismer, og i disse forskellige linjer af unicellulære organismer opstod multicellularitet flere gange uafhængigt.
Mand som den højeste form for flercellularitet?
- Jeg ved ikke i hvilken forstand det højeste. Hvis du ser på forskellige væv, er alle pattedyr til samme pris. Hvis man ser på nervesystemets kompleksitet, skal vi sammenlignes med blæksprutte. Men hvis nogen er glad for at være antropocentrisk, så når det gælder helbredet, har jeg ikke noget imod det.
Vores forståelse af menneskelige oprindelser har ændret sig dramatisk. I hver af os er 2% neandertaler, og der var også Denisovans (Denisovans), som ingen overhovedet havde mistanke om. Faktisk var der i Eurasien for 40 tusinde år siden tre uafhængige grene af menneskeheden, de krydsede i alle kombinationer, og vi ser resterne af disse krydsninger i genomet.
Overtager I alle resterne af, hvad der var tilbage på parkeringspladserne?
”Dette er gammelt DNA og analyse af moderne DNA fra forskellige mennesker. Jeg synes, det er meget cool. Dette forvrænger mit verdensbillede i høj grad.
Mikhail, du har forundret os. 2% af neandertalerne, men der er meget til fælles med svampe, med blomster … Faktisk taler vi her om de terninger, hvorfra livet er arrangeret. Nu, som jeg forstår det, kombinerer du disse terninger i en anden rækkefølge, se hvilke tegn der opstod i ontogeni og fylogeni, hvordan embryoet fra en enkelt person udviklede sig, hvordan livet på Jorden generelt udviklede sig
- Ja. Vi gør det på en computer, og eksperimenterne gør det i celler.
Vi lever i en dejlig tid! Lad os håbe, at disse eksperimenter vil føre til oprettelse af medicin mod kræft og aids
- Faktisk er der allerede skabt en kur mod kræft.
Jeg mener at forstå handlingsmekanismerne
- Og mennesker, der diagnosticeres med aids, lever og lever af moderne medicin.
Spørgsmålet handler ikke om medikamenter, men om, hvordan man behandler det på genetiveau. Dette er et yderligere ønske
Sergei Medvedev