COVID-19 er en babyvirus. Det består af kun 29 proteiner. På trods af dette har coronavirus allerede dræbt 80.000 mennesker og sat hele verden på en vittighed. Der er desuden meget få svagheder, der kan udnyttes. Atlantic skriver om, hvad forskere allerede har lært om virussen, og hvordan de planlægger at bekæmpe den nye sygdom.
Niogtyve. Dette er den maksimale mængde proteiner i arsenal af den nye coronavirus til angreb på humane celler. Det vil sige 29 proteiner mod titusinder af proteiner, der udgør en meget mere kompleks og fint organiseret menneskelig krop. 29 proteiner, der har fanget nok celler i nok organismer til at dræbe mere end 80.000 mennesker og sætte verden på hold.
Hvis det bliver muligt at stoppe COVID-19 (ved hjælp af en vaccine, behandling, medikament), gøres dette ved at blokere sådanne proteiner, så de ikke kan fange, undertrykke og omgå den menneskelige cellulære mekanisme. Coronavirus med sine ynkelige 29 proteiner kan virke som en primitiv lille ting, men det er det, der gør det så svært at kæmpe. Han har meget få svagheder at udnytte. Til sammenligning kan bakterier indeholde hundreder af proteiner.
Videnskabsmænd kæmper for at finde sårbarheder for SARS-CoV-2 coronavirus, som forårsager COVID-19-sygdommen, da det viste sig at have forårsaget mystiske tilfælde af lungebetændelse i Wuhan, Kina i januar. I tre korte måneder kunne laboratorier rundt om i verden målrette individuelle proteiner ved at beregne og tegne nogle af deres strukturer atom for atom med rekordhastighed. Andre forskere undersøger de genvundne menneskers molekylbiblioteker og blod på udkig efter stoffer, der kan binde og undertrykke disse virale proteiner. Mere end 100 godkendte og eksperimentelle lægemidler testes nu for deres anvendelse mod COVID-19. I midten af marts blev den første frivillige injiceret med en eksperimentel vaccine fra virksomheden Moderna.
Og nogle forskere tester, hvordan disse 29 proteiner interagerer med forskellige dele af den menneskelige celle. Målet med forskningen er at finde lægemidler, der angriber værten, men ikke virussen. Dette virker som en lang vej fra at bekæmpe en virus, men sådanne søgninger giver dig mulighed for at spore virusens replikationscyklus. I modsætning til bakterier kan vira ikke kopiere sig selv. "Virussen bruger bæremekanismer," siger mikrobiolog Adolfo García-Sastre fra Icahn School of Medicine på Mount Sinai Medical Center. De narrer værtens celler til at kopiere deres virale genomer og fremstille deres virale proteiner.
En idé er at stoppe denne form for arbejde, der er startet ved virussen, uden at forstyrre den normale funktion af cellen. Her er det næppe muligt at tegne en analogi med et antibiotikum til bekæmpelse af SARS-CoV-2, der dræber fremmede bakterieceller vilkårligt.”Jeg tror, det er mere som kræftterapi,” fortalte Kevan Shokat, en farmakolog ved University of California, San Francisco. Med andre ord kan vi tale om selektiv ødelæggelse af menneskelige celler, der er gået vild. Dette gør det muligt at håndtere yderligere mål, men det rejser også et problem. Det er meget lettere for et lægemiddel at fortælle forskellen mellem en person og en bakterie end mellem en person og en person, der har gennemgået et viralt angreb.
Antivirale lægemidler bliver således sjældent den "mirakelkur", som antibiotika er til bekæmpelse af bakterier. Lægemidlet Tamiflu kan for eksempel reducere varigheden af SARS med en dag eller to, men det kan ikke helbrede sygdommen fuldstændigt. Lægemidler mod HIV og hepatitis C skal blandes med to eller tre andre lægemidler, fordi virussen hurtigt kan muteres og blive resistent. Den gode nyhed om SARS-CoV-2 er, at den ikke muteres meget hurtigt efter virale standarder. I løbet af sygdommen kan du vælge andre mål for behandling.
Salgsfremmende video:
Undgå, at virussen kommer ind i cellen
Lad os starte med hvor virussen vises. Virussen bliver narret ind i værtscellen. SARS-CoV-2 er dækket af pigge af slikkepindlignende proteiner. Tipene af disse rygsøjler kan binde til ACE2-receptoren, som er til stede i nogle humane celler. Det er på grund af disse spideproteiner, at coronaviruses fra gruppen inklusive SARS-CoV-2, MERS-CoV (Mellemøsten respiratorisk syndrom coronavirus) og SARS (SARS-virus) fik deres navn - når alt kommer til alt skaber de en slags krone. Disse tre koronavirus er så ens på grund af deres piggeproteiner, at forskere bruger en strategi til behandling af MERS og SARS til bekæmpelse af SARS-CoV-2. Kliniske forsøg med vaccinen fra Moderna kunne starte så hurtigt, fordi de bygger på tidligere forskning på MERS-proteinet.
Spike-proteinet er også i fokus for antistofterapi. Sådanne behandlinger kan udvikles hurtigere end en ny pille, fordi i dette tilfælde styrken af det menneskelige immunsystem er involveret. Immunsystemet tvinger en proteinforbindelse kaldet antistoffer til at neutralisere fremmede proteiner, såsom dem, der bæres af en virus. Nogle amerikanske hospitaler forsøger at transfusionere patienter med antistofrig plasma fra dem, der med succes har fået COVID-19. I dag tester forskerteam og biotekvirksomheder også plasmaet for genvundne mennesker for at bestemme antistoffer, der kan produceres i store mængder i fabrikker. Spike-proteinet er et perfekt logisk mål for antistoffer, fordi der er meget af det uden for virussen. Igen er lighederne mellem SARS-CoV-2 og SARS her fordelagtige."Det svarer til SARS, at vi fik et forspring og lavet et forspring," siger programleder Amy Jenkins fra Defense Advanced Research Projects Agency, der finansierer fire forskellige teams, der arbejder med antistofterapier. til behandling af COVID-19.
Men SARS-CoV-2-virussen er ikke nok bare til at fastgøre sit pigprotein til receptoren for at komme ind i cellen. Faktisk er rygsøjlen passiv, indtil den deler sig i to. Virussen bruger et andet humant enzym, fx furin eller TMPRSS2 (et dissonant navn), som utilsigtet aktiverer spike-proteinet. Nogle eksperimentelle lægemidler er designet til at forhindre, at disse enzymer utilsigtet udfører virussen. En mulig mekanisme til hype af malaria-medikamentet hydroxychlorokin, som Trump er fikseret på, er netop ved at undertrykke tornenes aktivitet.
Når spike-proteinet aktiveres, smelter SARS-CoV-2 med værtscellemembranen. Han indsprøjter sit genom og kommer ind.
Forstyrr reproduktionen af virussen
For en menneskelig celle ser det nøgne genom SARS-CoV-2 ud til at være en specifik type RNA, et molekyle, der normalt giver instruktioner til fremstilling af nye proteiner. Derfor begynder den menneskelige celle, som at være som en soldat, der modtog en ny ordre, lydigt at producere nye virale proteiner, og nye vira vises.
Replikation er en kompleks proces, som antivirale lægemidler kan påvirke. "Der er mange, mange proteiner involveret … og mange potentielle mål dukker op," siger virolog Melanie Ott, der arbejder på Gladstone Research og ved University of California, San Francisco. For eksempel påvirker det eksperimentelle antivirale lægemiddel Remdesivir, som gennemgår kliniske forsøg med hensyn til dets egnethed til behandling af COVID-19, et viralt protein, der kopierer RNA, og derefter afbrydes processen med genomkopiering. Andre virale proteaseproteiner er nødvendige for at frigive virale proteiner, der er bundet i en lang streng, så de kan løsne og hjælpe virussen med at replikere sig selv. Og nogle proteiner er med til at ændre den indre foring af den menneskelige celle,der skaber bobler der bliver til små virusfabrikker.”Replikationsmekanismen sidder på konvolutten, og begynder pludselig at producere tonsvis af viralt RNA, gør det igen og igen,” fortalte Matthew Frieman, en virolog ved University of Maryland School of Medicine, til mig.
Ud over de proteiner, der hjælper virussen med at replikere sig selv, og piggeproteinerne, der udgør den ydre kapsel af coronavirus, har SARS-CoV-2 et sæt meget mystiske "tilbehørsproteiner", som er unikke og unikke for denne virus. Hvis vi forstår, hvad disse tilbehørsproteiner er til, kan forskere opdage andre måder, hvor SARS-CoV-2 interagerer med den menneskelige celle, sagde Freeman. Det er muligt, at ekstra proteiner hjælper virussen på en eller anden måde omgå det naturlige antivirale forsvar af den menneskelige celle. I dette tilfælde er dette et andet potentielt mål for lægemidlet. "Hvis du afbryder denne proces," sagde Freeman, "kan du hjælpe cellen med at undertrykke virussen."
Så at immunsystemet ikke svigter
Antivirale medikamenter er mest sandsynligt mest effektive i de tidlige stadier af infektion, når virussen har inficeret få celler og lavet få kopier af sig selv.”Hvis der gives antivirale lægemidler for sent, er risikoen for, at immunkomponenten allerede er brudt af dette tidspunkt,” siger Ott. I det specifikke tilfælde af COVID-19 oplever de patienter, der bliver alvorligt syge og uhelbredeligt den såkaldte cytokin storm, når sygdommen udløser en voldelig og ukontrolleret immunrespons. Dette er unaturligt, men en cytokin storm kan yderligere påvirke lungerne, undertiden meget alvorligt, da det får væsker til at ophobes i vævene. Stephen Gottschalk, en immunolog på St. Jude Children's Research Hospital, fortæller om dette. Dermed,En anden måde at bekæmpe COVID-19 er ved at målrette immunresponsen, ikke selve virussen.
En cytokin storm sker ikke kun under COVID-19 og andre infektionssygdomme. Det er muligt hos patienter med arvelige sygdomme, med autoimmune sygdomme, hos dem, der har gennemgået knoglemarvstransplantation. Disse lægemidler, der beroliger immunsystemet hos sådanne patienter, bliver nu omdirigeret til at bekæmpe COVID-19 gennem kliniske forsøg. Rheumatolog fra University of Alabama Randy Cron planlægger at gennemføre små forsøg med den immunsuppressive Anakinra, der i øjeblikket bruges til behandling af reumatoid arthritis. Andre kommercielt tilgængelige medikamenter, såsom tocilizumab og ruxolitinib, som blev udviklet til behandling af arthritis og knoglemarv, genbruges også. Bekæmpelse af en virusinfektion ved at undertrykke immunsystemet er ret problematisk,fordi patienten skal være af med virussen på samme tid.
Hvad mere er, siger Crohn, COVID-19-sygdomsstatistikker indikerer, at cytokin-stormen under denne sygdom er unik, også sammenlignet med andre luftvejsinfektioner såsom influenza.”Det starter meget hurtigt i lungerne,” siger Krohn. Men på samme tid påvirker det mindre organer. Biomarkører for en sådan cytokin storm er ikke så "frygtelig" høj som normalt, selvom lungerne er hårdt ramt. Når alt kommer til alt er COVID-19 og virussen, der forårsager denne sygdom, ikke kendt for videnskaben.
Den oprindelige undersøgelse for at skabe lægemidler til COVID-19 fokuserer på at genanvende eksisterende medicin, fordi på den måde kan en patient i en hospitalsseng få noget hurtigere. Læger kender allerede deres bivirkninger, og virksomheder ved, hvordan de producerer dem. Men disse genanvendte medikamenter er sandsynligvis ikke et universalmiddel for COVID-19, medmindre forskerne er utroligt heldige. Imidlertid kan disse medicin hjælpe en patient med en mild form af sygdommen og forhindre ham i at udvikle sig til en svær form. Dette frigiver en ventilator.”Med tiden vil vi helt sikkert opnå stor succes, men i øjeblikket har vi brug for noget for at starte,” siger Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)