Dr. Downs svage mindede kromosom
One Flew Over the Cuckoo's Nest var titlen på romanen af den amerikanske forfatter Ken Kesey. En vidunderlig film blev lavet baseret på dette arbejde. Det ser ud til, at det var dengang, at mange mennesker først hørte om Downs syndrom, selvom meget få mennesker i dag ved, hvad det virkelig er.
Dette syndrom blev først beskrevet af den engelske læge Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). I 1866 beskrev han i sit arbejde Observations on an etnisk klassificering af idioter de morfologiske egenskaber hos mennesker med mentale handicap. Et sådant barn adskiller sig udadtil fra andre børn: det har en skrå øjenform, et lille hoved, et fladt ansigt, en uregelmæssig bid, korte arme og ben. Han har nedsat koordination af bevægelser og dårlig muskeltonus.
Ud over at nævne detaljerede ydre træk bemærkede Dr. Down også, at børn har hyppige hjerte- og endokrine defekter, og at børn med handicap lærer. Down påpegede vigtigheden af artikulatorisk gymnastik for udviklingen af deres tale samt børnenes tilbøjelighed til at efterligne, hvilket kan bidrage til deres læring. Langdon Down fastslog korrekt, at dette syndrom er medfødt, men fejlagtigt associerede det med forældrenes tuberkulose. I 1887 offentliggjorde Down en mere komplet monografi, "Psykiske sygdomme hos børn og unge" ("Om nogle af barndommens og ungdommens mentale lidelser"). Senere blev syndromet med mental retardation opkaldt efter Dr. Down.
Langdon Down mente fejlagtigt, at barnets mentale handicap var relateret til forældrenes tuberkulose. I dag er det kendt, at risikoen for at få en baby med Downs syndrom afhænger af moderens alder. I årenes løb stiger antallet af genetiske fejl, og risikoen for at få et sygt barn øges. For kvinder under 25 år er sandsynligheden for at få et sygt barn 1/1400, op til 30 - 1/1000, ved 35 år stiger risikoen til 1/350, ved 42 år - op til 1/60 og ved 49 år - op til 1 / 12. Mærkeligt nok er moderens bedstemors alder også vigtig. Jo ældre bedstemor var, da hun fødte sin datter, jo større er sandsynligheden for, at hun føder sit barnebarn eller barnebarn med Downs syndrom
Langdon Down gav også et forbløffende eksempel på en af hans patienter, der med et mongoloid ansigt og andre karakteristiske skeletforstyrrelser alligevel havde en fantastisk hukommelse, han læste enorme passager for lægen fra den berømte britiske historikers Edward Gibbon (1737-1794) "Romerske imperiums tilbagegang og fald." I dag bemærker vi med dette eksempel, at patologien i Downs syndrom, i modsætning til Alzheimers sygdom, ikke vedrører havhestens gyrus eller hippocampus, der ligger dybt i hjernens temporale lapper, og som er hovedstrukturen i det limbiske system. Skader på hippocampus hos mennesker forringer hukommelsen for begivenheder tæt på øjeblikket med skade, memorisering, behandling af ny information og forskellen i rumlige signaler.
Tredje hjul
I næsten et århundrede efter beskrivelsen af syndromet kunne forskere stadig ikke tælle antallet af menneskelige kromosomer. Endelig blev dette gjort, og læger, der behandlede problemet med nedture, fandt til deres overraskelse, at hjernens og ansigtsskelets patologi var forårsaget af den såkaldte trisomi eller tilstedeværelsen af tre kromosomer fra det 21. par. Årsagen til sygdommen er en krænkelse af processen med kromosomdivergens under dannelsen af kønsceller (æg og sædceller), hvilket resulterer i, at barnet modtager fra moderen (i 90% af tilfældene) eller fra faderen (i 10% af tilfældene) et ekstra 21. kromosom.
Senere viste det sig, at Downs syndrom også kan forekomme i nærværelse af et normalt antal kromosomer fra det 21. par, det vil sige to. Men på samme tid forekommer en duplikering eller fordobling af en sektion af en af kromosomerne, hvilket resulterer i, at et anamalt fragment af et kromosom med et ubestemt antal ukendte gener vises. Først efter afslutningen af arbejdet med afkodningen af det menneskelige genom begyndte billedet gradvist at rydde op.
Enzymet er suggestivt
Det vigtigste gennembrud i forståelsen af sygdommens genetiske natur var forbundet med opdagelsen af et ukendt protein. Det havde udtalt enzymatiske egenskaber, opdaget under undersøgelsen af den genetiske baggrund for udviklingen af celler i immunsystemet (T-lymfocytter) efter deres aktivering med forskellige antigener. T-lymfocytter inkluderer især "hjælpere", der hjælper med at udløse immunresponset.
I aktiverede lymfocytter øges koncentrationen af den såkaldte nukleare faktor NFAT, som passerer fra cytoplasmaet ind i cellekernen og "tænder" immunforsvarsgenene. Et af disse gener er et stykke DNA, der koder for en proteinkanal, gennem hvilken calciumioner passerer ind i cytoplasmaet. En stigning i koncentrationen af calcium i aktiverede T-lymfocytter udløser deres udvikling og opdeling, derfor selve immunprocessen.
Salgsfremmende video:
Downs syndrom er forbundet med genetiske abnormiteter i det 21. par kromosomer. Det nyligt undersøgte DYRK-enzym, hvis gen er placeret i umiddelbar nærhed af den "kritiske zone af Downs syndrom", spiller en vigtig rolle i dette. Kunst af: Lawrence Berkeley National Laboratory
Metoden til RNA-interferens, som involverer "interferens" af små RNA-molekyler, som ved hjælp af specifikke enzymer ødelægger lange messenger-RNA-molekyler, der bærer genetiske "kommandoer" fra kernen til cytoplasmaet, gjorde det muligt at "slukke" for nogle gener og studere hele processen i detaljer.
Det var dengang, at et ukendt protein blev opdaget - enzymkinaserne med en dobbelt funktion, og det blev kaldt "dobbelt specifik kinase" (DYRK). På den ene side "slukker" den aktiviteten af calcineurin, hvorved den nukleare faktor NFAT holdes i cytoplasmaet, og på den anden side undertrykker den selve den nukleare faktor NFAT og forhindrer dens aktivering af andre enzymer.
At tyde dette fantastiske fænomen har tiltrukket forskere opmærksomhed. Charles A. Hoeffer, MD fra Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center og i en undersøgelse offentliggjort i The Journal of Neuroscience i 2007 bemærkede deres kolleger, at DYRK-genet er placeret på kromosom 21 i umiddelbar nærhed af Downs syndrom kritiske zone. Det var efter opdagelsen af DYRK, at det blev klart, hvorfor der ud over mentale lidelser og skeletafvigelser også observeres immunforstyrrelser i Downs syndrom.
Forskerne konstruerede en musemodel af Downs syndrom ved at deaktivere NFAT- og calcineurin-generne. "Slukning" af disse vigtigste cellulære regulatorer førte til fødslen af mus med karakteristiske ændringer ikke kun i organismen som helhed, men også i niveauet for deres intelligens. Forskere testede musernes evne til at navigere i labyrinter og finde sikkerhedsøer i poolen.
Forskerne opdagede en kinase med dobbelt specificitet og calcineurin, som er særlig vigtig for den normale udvikling af nerveceller i frontal lobe cortex, har bevist deres værdi i eksperimenter med mus. Denne opdagelse bekræfter også det fælles ved den embryonale udvikling af nervesystemet og immunsystemet hos det udviklende foster.
Tre kromosomer fra det 21. par. Illustration: National Human Genome Research Institute
Thomas E. Sussan, Annan Yang fra Johns Hopkins University School of Medicine, og deres kolleger arbejdede også med en musemodel af Downs syndrom for at forstå mekanismerne for kræftvækst. I januar 2008 blev resultaterne af deres forskning offentliggjort i tidsskriftet Nature. Vi taler om det såkaldte beskyttelsesgen Ars, der normalt beskytter os mod adenomatøs polypose i tyktarmen, hvor kirtelpolypper vokser i slimhinden i tyktarmen. Ars-genmutationen "fjerner" beskyttelsen og åbner derved vejen for regenerering af disse celler og udviklingen af tumorer.
Der var ingen grænse for forskernes overraskelse, da de fandt ud af, at i hybrider af mus med Downs syndrom og mus med det mutante Ars-gen, som er disponeret for polypose, blev tarmtumorer observeret signifikant mindre - med 44% - end ved krydsning af sunde mus og mus med det mutante gen Ars.
Nedmus bar tre kopier af deres kromosom 16, som indeholder 50% af homologerne i det 21. par humane gener. Af særlig interesse var mus med Downs syndrom, i genomet på 16 par, hvoraf der kun er 33 humane homologer. Ets-genet havde den største aktivitet blandt disse "33 helte", hvis antitumoreffekt afhang af antallet af kopier. Dens forkortelse står for "tidlige stadier af [kræft] transformation." Normalt er genet også en tilbageholdende faktor for tumorvækst, men efter mutation begynder genet tværtimod at anspore tumorvækst og har længe været kendt som genet for kræft "promovering". Det blev opdaget i cellerne i brysttumorer hos mus og derefter hos mennesker.
Som det ofte er tilfældet, afklarede nye opdagelser ikke billedet af Downs syndrom, men forvirrede det kun endnu mere. Forskere har endnu ikke fundet ud af, hvordan nøjagtigt hvordan syndromet, manifesteret i form af kognitive, skelet- og immunforstyrrelser, pludselig var forbundet med kræftvækst. I dag er det kendt, at kræft hovedsageligt udvikler sig på baggrund af en immunmangel, der øges med alderen, derfor kaldes denne sygdom også sygdommen i alderdommen. I en alder af 16 kan vores thymus eller thymus kirtel reagere på hundrede millioner eller flere antigener. I en alder af 60 år reagerer han kun på to millioner. Men hvordan er dette relateret til neuronernes død, som som bekendt slet ikke deler sig (kun få stamceller deler sig), hvilket fører til psykisk handicap.
Indtil videre er dette et mysterium i vores biologi, som desto mere tiltrækker nysgerrige sind, fordi dens løsning kan afklare mindst fire problemer - immun, kræft, skeletdannelse og levedygtigheden af nerveceller. Vi kan kun vente, indtil yderligere forskning i denne retning vil føre til oprettelse af molekylær terapi for børn med Downs syndrom i de tidlige år af deres liv, når hjernen er mest i stand til ændringer.
Igor Lalayants, 15.09.2008