Som videnskaben foreslår at udsætte døden.
Når aldring anerkendes som en sygdom, hvilke gener der er forbundet med den, er der en grænse for lang levetid og hvor farlig biohacking er - i et interview med en af vinderne af”Årets opdagelse” -konkurrence, Alexander Tyshkovsky.
I december afholdt Indicator. Ru og projektet”Jeg er i videnskab” en konkurrence for de bedste undersøgelser af russiske forskere for året”Discovery of the Year”. Ifølge resultaterne af eksperternes afstemning var en af vinderne i ungdommens nominering af konkurrencen en seniorforsker ved Laboratory of Systems Biology of Aging, Research Institute of Physical Chemistry, Moscow State University. MV Lomonosov og Harvard Medical School Alexander Tyshkovsky med en artikel om de molekylære mekanismer for livsforlængelse i cellemetabolisme. Vi talte med ham om essensen af den opdagelse, han fandt sammen med sine kolleger - men ikke kun.
Alexander, fortæl os om din forskning. Så vidt jeg forstår, tog du de kendte metoder til at forlænge livet og kiggede nøjagtigt på, hvordan de på molekylært niveau påvirker musenes krop. Hvad fandt du?
- Vores vigtigste opgave var at forstå, om metoderne til livsforlængelse har nogle fælles mekanismer. Til dags dato er der allerede mere end 20 forskellige måder at øge forventet levealder hos dyr - dette er forskellige diæter (for eksempel lavt kalorieindhold), medikamenter (for eksempel rapamycin) og nogle genetiske påvirkninger. Blandt sidstnævnte er en af de mest berømte en mutation, der fører til mangel på væksthormon. Som et resultat opnås dværgmus, men dette er allerede nok til, at de kan leve halvanden gang længere end almindelige. I vores arbejde ledte vi efter molekylære mekanismer, der er fælles for alle disse metoder. For at gøre dette udsatte vi musene for forskellige påvirkninger og målte efter deres få måneder deres genaktivitet. Vi var interesseret i, hvordan arbejdet med gener er ændret under påvirkning af denne eller den anden metode til at forlænge livet. Det viste sig300 genernes aktivitet ændrer sig faktisk på en lignende måde, uanset eksponeringstypen. Derudover er det kendt, at forskellige metoder forlænger levetiden i varierende grad: kost, for eksempel med ca. 30%, væksthormonmangel - med 50%, medicin - med kun 10-20%. Vi fandt, at aktiviteten af nogle gener er relateret til, i hvilket omfang en bestemt eksponering vil øge et dyrs levetid. Det vil sige, at jo mere aktivt gen er, jo længere vil den gennemsnitlige mus leve, og vice versa. Det viser sig, at de fundne biomarkører gør det muligt ikke kun at vurdere, om effekten vil være effektiv i princippet, men også at drage en konklusion om, hvor meget den vil øge levetiden.væksthormonmangel - med 50%, lægemidler - med kun 10-20%. Vi fandt, at aktiviteten af nogle gener er relateret til, i hvilket omfang en bestemt eksponering vil øge et dyrs levetid. Det vil sige, at jo mere aktivt gen er, jo længere vil den gennemsnitlige mus leve, og vice versa. Det viser sig, at de fundne biomarkører gør det muligt ikke kun at vurdere, om effekten vil være effektiv i princippet, men også at drage en konklusion om, hvor meget den vil øge levetiden.væksthormonmangel - med 50%, lægemidler - med kun 10-20%. Vi fandt, at aktiviteten af nogle gener er relateret til, i hvilket omfang en bestemt eksponering vil øge et dyrs levetid. Det vil sige, at jo mere aktivt gen er, jo længere vil den gennemsnitlige mus leve, og vice versa. Det viser sig, at de fundne biomarkører gør det muligt ikke kun at vurdere, om virkningen i princippet vil være effektiv, men også at drage en konklusion om, hvor meget den vil øge levetiden.men også for at drage en konklusion om, hvor meget det øger forventet levealder.men også for at drage en konklusion om, hvor meget det øger forventet levealder.
Hvad er disse gener præcist?
- Der er flere hundrede sådanne gener, men mange af dem er involveret i de samme cellulære processer. For eksempel er mange gener, der har reduceret deres aktivitet, impliceret i immunresponsen. Intuitivt opfattes immunresponsen som en nyttig mekanisme, men med alderen øges faktisk aktiviteten af nogle elementer i immunsystemet, og kronisk betændelse bliver en af faktorerne i udviklingen af aldersrelaterede sygdomme. Til dette inden for videnskaben er der endda et separat udtryk, der er betændende, fra ordene "betændelse" (betændelse) og "aldring" (aldring). Derfor er det ikke overraskende, at livsforlængende behandlinger slukker for generne forbundet med denne proces. På den anden side observerede vi en stigning i aktiviteten af gener involveret i oxidativ fosforylering og glukosemetabolisme, dvs. modtagelse af energi fra cellen. Det blev tidligere vistat med alderen mindskes intensiteten af energimetabolismen i en række dyr, inklusive mennesker. Livsforlængende behandlinger bremser denne proces.
Hvordan hjælper dine resultater med at finde nye midler til at forlænge livet?
Salgsfremmende video:
- Forenkling af søgen efter nye måder at forlænge livet er hovedmålet med vores arbejde. For i dag at bevise virkningen af denne eller den virkning på musenes levetid er det nødvendigt at vente på døden hos dyr, der får denne effekt, og se, hvor længe de lever i sammenligning med almindelige mus. Og de lever op til fire år. Det vil sige, for at teste effektiviteten af et lægemiddel, bliver du nødt til at fodre en stor gruppe mus med det i alle disse år. Dette tager meget tid og økonomiske ressourcer, fordi nogle medikamenter er ret dyre. Vores resultater giver os mulighed for at forudsige virkningen af eksponering på kun to til tre måneder, så snart det påvirker aktiviteten af biomarkørgener i kroppen. Vi vil være i stand til at måle det og vurdere, om forventet levealder vil blive øget. Denne tilgang gør det muligt at fremskynde og reducere omkostningerne ved søgningen efter nye påvirkninger markant. Vi tester i øjeblikket cirka ti af vores forudsagte medikamenter til levetid hos ældre mus. Jeg kan ikke drage konklusioner endnu, da eksperimentet ikke er færdig endnu, men allerede på dette stadium ser vi mærkbare resultater.
Hvorfor er du overhovedet interesseret i emnet livsforlængelse?
- Helt ærligt, jeg har aldrig tænkt over, hvordan det skete. Jeg tror, at der er to faktorer her. For det første er jeg meget interesseret i bioinformatik og generelt anvendelsen af matematiske metoder i biologi. Aldring er en proces, hvor alle kropssystemer er involveret, der er ingen switch, der ville udløse den. Og det er i undersøgelsen af aldringsmekanismer, at det er mest optimalt at bruge en systemtilgang, og dermed bioinformatik. For det andet er aldring et af de største problemer for menneskeheden i dag efter min mening. Af de ti dødsfald på Jorden skyldes hver syvende aldersrelaterede sygdomme: hjerte-kar-sygdomme, kræftformer, type 2-diabetes, demens, og så videre. Så dette er det største sundhedsspørgsmål, og ved at undersøge aldring arbejder vi i det væsentlige med at redde liv.
Er der nu en etableret mening i dit område om, hvordan en persons forventede levealder er begrænset? Det menes, at grænsen allerede er nået
- Der er endnu ikke noget nøjagtigt svar på dette spørgsmål. Den officielle rekord er nu 122 år, og der er centenariere, der har boet i mere end 115 år. Tilsyneladende er omkring 120 år den aktuelle grænse, som en person kan nå i betragtning af det nuværende sundhedsvæsen, sund livsstil og så videre. Ved hjælp af en slags medicin og genetiske manipulationer, der forlænger dyrenes levetid, kan vi sandsynligvis øge den gennemsnitlige levealder hos mennesker. Hvorvidt vi vil være i stand til at hæve det maksimale på denne måde er et vanskeligt spørgsmål. Vi har nogle teoretiske undersøgelser, der viser, at det ser ud til, at det mindst fungerer op til 150 år. Hvorvidt det er muligt at forlænge livet yderligere er et åbent spørgsmål. Eksempler på pattedyr, der lever mere end 200 år, såsom hvaler, inspirerer selvfølgelig til optimisme. Men kan en mand leve 200 åruden at blive til en hval, mens du forbliver menneskelig? Med andre ord, kan vi øge vores levetid markant uden at ændre de vigtigste træk ved strukturen og fysiologien i vores krop? Der er ikke noget svar endnu.
Er forskernes indsats inden for dit område rettet mod aldring generelt som et problem, som menneskeheden vil løse en gang i fremtiden, eller på individuelle aldersrelaterede sygdomme, som behandling er påkrævet nu?
- Begge tilgange anvendes. Nogle grupper fokuserer på specifikke aldersrelaterede sygdomme, hvoraf nogle er mere populære og mindre populære. For eksempel sammen med bekæmpelsen af kræft er undersøgelsen af neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom, nu på forkant. Til dags dato er der ikke et enkelt påvist lægemiddel mod mennesker hos mennesker. Med den rigtige livsstil kan vi reducere risikoen for sygdommen lidt, men hvis den allerede er opstået, fungerer den ikke for at stoppe eller endda bremse dens udvikling. Derfor investeres der en stor indsats for at løse dette problem.
Vores laboratories tilgang er lidt anderledes. I stedet for at bekæmpe hver sygdom separat, kan du udforske deres almindelige mekanismer for forekomst og handle mod dem. Neurodegenerative sygdomme, hjerte-kar-sygdomme og endda kræft har almindelige rodårsager - ophobning af visse skader i forskellige kropssystemer. Vi ser, at risikoen for at udvikle alle disse sygdomme øges med meget lignende dynamik. Og som oftest reducerer vi risikoen for at udvikle de fleste aldersrelaterede sygdomme ved at bremse ophobningen af skader på en eller anden måde. Vores arbejde er rettet mod at finde netop en så kompleks løsning - at håndtere de grundlæggende årsager, ikke konsekvenserne.
Det vil sige, at hvis effekter, der ligner dem, der nu forlænger levetiden for laboratoriedyr, til sidst anvendes til mennesker, vil de bremse udviklingen af alle disse sygdomme eller vende dem tilbage?
- Mere sandsynligt at bremse ophobningen af skader og forsinke indtræden af sådanne sygdomme - dette er effekten af de mest studerede effekter til dato.
Og hvilken af disse effekter er tættest på at blive anvendt på mennesker?
- Medicin, da dette er den enkleste behandlingsmetode. Blandt dem er nogle lovende antidiabetika, såsom medicinen acarbose og metformin. De er primært gode med få bivirkninger. Derudover er der allerede undersøgelser af patienter med type 2-diabetes, som viste, at patienter, der i gennemsnit tog metformin, levede endnu længere end raske mennesker uden diabetes. Metformin har også fordelagtige virkninger hos dyr. Det forlænger ikke altid deres liv, men reducerer i det mindste risikoen for at udvikle aldersrelaterede sygdomme. Det er en lovende kandidat, og sidste år blev de første kliniske forsøg med metformin annonceret i USA som en kur mod aldring, ikke diabetes. De vil tage omkring seks år og holdes på tre tusinde mennesker på 50 år og derover,en række fysiologiske indikatorer måles. Dette er en vigtig præcedens, fordi det for det første er de første nogensinde kliniske forsøg med et anti-aldringsmiddel hos mennesker. Og for det andet nærmer sådanne tests dagen, hvor regeringsmyndighederne anerkender aldring som en sygdom. Indtil det sker, kan intet farmaceutisk firma være i stand til at frigive et anti-aldringsmiddel til raske mennesker.
Hvilken af de eksisterende typer påvirkninger ser mere lovende ud for mennesker?
- Hvis vi taler om de vigtigste tendenser i kampen mod aldring, ville jeg udpege to hovedmetoder. Den første bremser aldringen, som vi allerede har talt om. Og medikamenter giver her, desværre, den mindst virkning, bedømt af musene. I dag er det maksimale, som medicin kan gøre, at øge forventet levealder med 20%. Selv en kalorifattig diæt giver op til 30%. Den mest effektive måde at nedsætte aldring hos dyr er gennem genetisk manipulation. Men det er klart, at når det gælder mennesker, er dette den mindst anvendelige metode, fordi genomredigeringsteknologier er i en forberedende tilstand og endnu ikke er klar til brug hos mennesker, især når det gælder profylaktisk brug. Så eksisterende anti-aldringsteknikker hjælper sandsynligvis med at øge sund levetid.men vil ikke give et alvorligt spring i forventet levealder.
Den anden metode er ikke at bremse ophobningen af skader, men at rette dem punktvis, når de allerede er samlet. Dette er især grundlaget for tilgangen til Aubrey de Gray og hans organisation SENS. En af de mest populære startups i dette område er Unity, der udvikler senolytika, medikamenter, der sigter mod selektivt at ødelægge ældre celler. Normalt ødelægger celler, der svigter selvdestruktion, men nogle gange sker dette ikke, og de forbliver i vævene, selvom de ikke længere fungerer. Desuden frigiver disse celler inflammatoriske faktorer, som kan udløse en immunrespons og kronisk betændelse. Disse celler kaldes senescent eller ældre celler. Og der er en hypotese om, at det ville være dejligt at fjerne sådanne celler. Dette er hvad senolytikere gør. I eksperimenter på mus forlængede de levetiden med ca. 10-15%. Hos mennesker passerer sådanne lægemidler kun de første stadier af kliniske forsøg, og det er for tidligt at tale om en reel effekt. Men hvis det fungerer, vil det også være en af mulighederne.
Generelt set, efter min mening, ligger vores fordel i det faktum, at der er mange teknologier inden for antiaging, og vi har ikke brug for hver af dem til at arbejde. Det er nok, at mindst et par er effektive, og dette vil allerede være nok til at forlænge dit liv lidt. Og i løbet af denne tid kan nye, mere effektive tilgange til terapi vises.
Hvordan har du det med biohackere, der bare ikke ønsker at vente, indtil noget garanteres at arbejde, og prøve på sig selv utilstrækkeligt beviste metoder? Er der noget forskeres ansvar her?
- Du er nødt til at forstå, at de fleste videnskabelige eksperimenter med hensyn til effektiviteten af en eller anden behandlingsmetode udføres på dyr, og ikke altid, hvad der fungerer på mus, vil arbejde på mennesker. Forskere opdager nye muligheder, og deres anvendelser hos mennesker bliver behandlet af læger, når de kliniske forsøg er afsluttet. Derfor er en videnskabsmands ansvar at advare folk om, at hidtil denne eller den anden tilgang ikke er blevet testet på en person. Og så vidt jeg ved prøver de fleste forskere at gøre dette. Og hvorvidt anvendelse af denne eller den anden metode er en individuel beslutning fra enhver, som alle er ansvarlige for sig selv.
Faktisk er mange af de teknikker, som biohackere bruger, klassiske velkendte metoder til en sund livsstil, som har vist sig at være effektive hos mennesker. For eksempel, ved moderat træning og en kalorifattig diæt, er der intet galt, hvis du ikke går for langt: ikke nedbryde kroppen med sult, ikke opgive kulhydrater helt osv. I andre tilfælde, når virkningen af denne eller den fremgangsmåde på en person ikke er blevet bevist, er det vigtigste at omhyggeligt veje alle fordele og risici. For eksempel har grøn te vist nogle geropbeskyttende egenskaber i forsøg med dyr. Især reducerede det risikoen for at udvikle neurodegenerative sygdomme og var forbundet med lav dødelighed hos mennesker. Han har ingen alvorlige bivirkninger, så jeg ser ikke noget farligt ved at tage grøn te: måske vil det ikke forlænge dit liv,men der vil heller ikke være nogen åbenbar skade. Og når det kommer til mere risikable eksponeringer med mærkbare bivirkninger, er dette allerede værd at overveje. De fleste af de medikamenter, der øger levetiden for dyr, sælges imidlertid kun i dag efter recept, så i nogle tilfælde har regeringen allerede tænkt på dig.
Hvad fik dig til at begynde at popularisere videnskab?
- Jeg tror, at en af forskernes vigtigste opgaver er at fortælle folk om forskning, først og fremmest om deres egne. For hvis en videnskabsmand ikke gør det, vil en anden gøre det. Og så kan undersøgelsen skaffe sig en række ubegrundede fortolkninger, konklusioner og så videre. Området med aldring i denne forstand er et fremragende eksempel, fordi der altid har været mange myter i det, som ikke blev tilbudt folk som en springvand for evig ungdom. Derfor er det især vigtigt at tale om reel forskning, om hvad der har et evidensgrundlag. Ja, og jeg er selv altid interesseret i at optræde foran mennesker, så populærvidenskabelige taler er en god måde for mig at kombinere forretning med fornøjelse på.
Tager foredrag og film meget tid?
- Mere og mere. På den ene side er dette fantastisk, på den anden side bliver det mere og mere vanskeligt at kombinere dette med videnskab. Med forelæsninger i denne forstand er det lettere, fordi de ikke behøver at blive omskrevet hver gang, det er nok at supplere dem med ny forskning uden at ændre hovedindholdet. Video er vanskeligere, fordi hver video har brug for nyt materiale. Men nu udvider vores team, nye mennesker kommer, og jeg håber, at dette vil hjælpe os med at gøre mere interessant arbejde.
Vores konkurrence blev kaldt "Årets opdagelse", og hvilke af de nylige opdagelser inden for dit felt overraskede dig mest, virkede som nyheder fra science fiction-verdenen?
- Jeg blev forbløffet over en undersøgelse sidste år, hvor forskere for første gang formåede at 3D-trykke et helt menneskeligt hjerte fra patientens egne celler. Det var, det er sandt, størrelsen på en kanin, men anatomisk gentog den mennesket fuldstændigt. Dette emne er langt fra vores laboratorium, alligevel inspirerede det mig. De celler, der blev "blæk" for printeren, blev opnået fra humant fedtvæv, transformeret til inducerede pluripotente stamceller og derefter til celler i muskelvæv og blodkarvægge. Selv for 15 år siden var det umuligt at forestille sig udskrivning af hele organer, og i den nærmeste fremtid kan dette være af stor betydning for transplantologi - det vil tillade transplantation at blive udført meget hurtigt, ikke at vente på et passende donororgan og for at undgå problemer med immunresponsen.
Hvordan kan du vurdere forskningsniveauet på dit felt i Rusland sammenlignet med verdens førende teams? Hvor er russiske forskere stærke, og hvor hænger de bagud?
- Vi har en meget god skole for bioinformatik. Fakultet for bioingeniørvirksomhed og bioinformatik ved Moskva statsuniversitet, som jeg er uddannet fra, forbereder specialister på dette felt og virkelig stærke. Det ser ud til, at Rusland er et af de førende lande på dette område. Der er vanskeligheder ved eksperimentel biologi, og de er hovedsageligt forbundet med de høje omkostninger ved forsøg med dyr. Inden for aldring kræver de særligt store ressourcer. Som vi diskuterede, kræver det at prøve et lægemiddel til livstidsforlængelse hos mus at give det hver dag i cirka fire år. Og medikamenter er dyre, og musegrupperne skal være ret store: snesevis af dyr i både kontrol- og forsøgsgrupper. I USA er der et separat regeringsprogram for sådanne eksperimenter sponsoreret af Department of Healthda intet laboratorium har råd til det. Så med hensyn til dyreforsøg mister vi, men vores stærke punkt er inden for matematik og datalogi. Derfor er det meget vigtigt at fortsætte med at støtte uddannelse og arbejde af sådanne specialister. Generelt har videnskab i dag ingen territoriale grænser. Så i kampen mod aldring gør vi alle en fælles sag.
Forfatter: Ekaterina Erokhina
