Et interview med biologen Vadim Gladyshev om årsagerne til aldring og udsigterne til at forlænge livet
Laboratoriet for systembiologi for aldring blev åbnet ved N. N. Belozersk Moskva statsuniversitet i 2017 finansieret med et tilskud fra regeringen i Den Russiske Føderation. Det ledes af en kandidat fra Moskva State University, professor ved Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. "Attic" spurgte ham om, hvorfor vi bliver gamle, hvad vi skal gøre med det, og hvad hans kolleger i Rusland og USA gør.
Der er ganske mange aldringsbegreber. Lad os se på denne proces først på et lille, cellulært niveau. Hvordan ville du definere en gammel celle?
- Fra mit synspunkt er aldring ophobning af skadelige ændringer med alderen. Dette er ikke kun molekylær skade, ændringer kan være forskellige: der kan være en overskydende eller utilstrækkelig mængde af en komponent, eller cellulær ubalance eller nogle andre ændringer. For eksempel i proteinkompleksets sammensætning er det ene protein mere end nødvendigt, og det andet er ikke nok. Disse ændringer akkumuleres med alderen. Dette gælder både cellen og organismen, fordi de fleste encellede organismer ældes såvel som multicellulære organismer, der ikke er meget forskel. Men i en multicellulær organisme er det vanskeligere, fordi forskellige organer og forskellige celler inde i organerne ældes i den, og de interagerer på en eller anden måde med hinanden. Forskellige organer kan ældes med forskellige hastigheder, forskellige celler kan ældes med forskellige hastigheder, og de påvirker alle hinanden.
Er der en form for grænse, hvor du kan skelne et gammelt bur fra et gammelt?
- Nej, det er sådan en kontinuerlig proces. Aldring begynder faktisk med befrugtning. Ægget blev befrugtet, en ny organisme opstod og begyndte straks at ældes. Det er bare at der er en høj dødelighed blandt embryoerne, så skaden endnu ikke er synlig på baggrund af alt andet. Dette manifesterer sig faktisk først efter ni år, når det gælder mennesker, når dødeligheden begynder at stige med alderen.
Kan du udpege en vigtig årsag til aldring?
- Det er problemet. Det er ikke klart, hvordan man laver et eksperiment, der afspejler overgangen fra hele systemet til den gamle tilstand og ikke nogle af dets dele. Normalt tager de en del, for eksempel et gen eller en organel, og ser på dem og prøver at forstå aldring. Men dette kan ikke fuldt ud afspejle det aldrende billede af hele organismen.
Salgsfremmende video:
Så vi kan ikke tage nogen enkelt faktor og kalde det årsagen?
- Der er ingen hovedårsag til aldring. Det kan ikke findes i princippet. Forestil dig følgende situation: en eller anden faktor er blevet begrænsende. Her er det - hovedårsagen til aldring, på grund af at det bliver gammelt. Naturligt valg kan derefter forventes at svækkes for alle andre komponenter. Lad os sige, at der er noget andet protein, der fungerer meget godt, det går ikke i stykker, og det fungerer hele livet. Og en mutation opstod i ham, han blev lidt værre på grund af dette. Men det betyder ikke noget, det fjernes ikke ved udvælgelse, fordi en anden årsag til aldring stadig er begrænsende. Derefter opstod en mutation i et andet gen, i et tredje … Alt vil gradvist blive værre og værre, indtil det synkroniseres med den faktor, der var hovedfaktoren i vores begyndelse. Som et resultat vil mange faktorer igen handle sammen om aldring, og der vil ikke være en hovedfaktor. Men synkroniseringen vil ikke være perfekt,og dette manifesterer sig forskelligt i forskellige arter. Mus, især laboratorier, dør ofte af visse typer kræft, og mennesker dør af hjertesygdomme. Dette sker, fordi synkroniseringen af udryddelsesprocesserne ikke er absolut; der er en anden disponering for aldersrelaterede sygdomme.
Hvor entydigt er aldring af celler og aldring af organismen forbundet? Antag, at vi har en nøgen muldvarprotte, der praktisk taget ikke ældes. På samme tid skrev du for nylig, at der blev fundet nogle aldringsmekanismer i den. Betyder dette, at individuelle celler bliver udsat for aldring, men muldvarprotten ikke er det?
- Nej, det er ikke helt sandt. Jeg tror, at graveren også bliver gammel. Han lever bare i meget lang tid. Og fordi vores skader alt samler sig sammen, er det svært at finde den grundlæggende årsag. Men nogle gange kan du manipulere en slags referenceprotein, der påvirker mange andre processer. Lad os sige, at vi fjernede det - alt har ændret sig, kroppen er blevet anderledes, og nu ældes den lidt anderledes og kan ældes længere. Så er det med gravemaskinen: den ældes længere, og den ældes så længe, at det er meget vanskeligt at bemærke denne proces.
Men samler de enkelte aldrende celler i kroppen sig stadig?
- Jo da. For eksempel har det neuroner. De dannes under embryonal udvikling. Derefter erstattes de ikke, de er ikke-fornyelige celler. Nogle gange sker der noget i dem, for eksempel er der sket en mutation eller en anden fejl - neuronen er død, og den kan ikke udskiftes på nogen måde. Der er gået nogen tid - en anden neuron dør, en anden, en tredje. Det viser sig, at kroppen ikke kan undgå alder. Dette gælder for ethvert pattedyr.
Vladimir Skulachev og medforfattere fremlagde antagelsen om, at muldyrrotten er en neotenisk mus (det vil sige en, hvor udviklingen er kraftigt nedsat, derfor begynder individer at gengive sig i barndommen - forfatterens note), og en mand er en neotenisk abe. Derfor ældes en molrotte langsommere end en mus, og vi - langsommere end aber. Har vi vores egne mekanismer, der giver os mulighed for at ældes langsommere?
- Dette er et interessant spørgsmål. Vi har et projekt om dette emne i Moskva-laboratoriet. Vi prøver bare at opdage på niveau med de evolutionære processer nogle almindelige træk mellem menneske- og muldvarprotter sammenlignet med deres nærmeste slægtninge, som ikke er neoteniske. På farten findes generne, der er ansvarlige for disse processer, men vi ser stadig.
Er der en chance for, at vi kan låne en mekanisme for lang levetid fra graveren?
- Ja, dette er en af hovedideerne i mit laboratorium. Vi ønsker at studere langlivede organismer, inklusive muldyrrot, og på en eller anden måde bruge de mekanismer, der er opstået i dem under evolutionen. Men for mennesker er dette selvfølgelig ikke et spørgsmål om morgendagen, for først skal du tjekke mus.
Diagram over den sammenlignende levetid for forskellige dyr. [A] Maksimal levetid, taget i forhold til en voksnes masse; [B] Eksempler på langlevede arter; [C] Sammenlignende placering af nogle pattedyrarter i forhold til deres gennemsnitlige levetid. Illustration fra en artikel af Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekylære signaturer med lang levetid: indsigt fra komparative sammenligningsundersøgelser / Seminarer i celle- og udviklingsbiologi.
Hvilke af livsforlængelsesstrategierne tror du har flest chancer i den nærmeste fremtid?
- En tendens er enkle indgreb som kaloribegrænsning, de er allerede der, de kan testes. Tiltrækning af mekanismer fra langlivede organismer er en anden tendens på længere sigt med potentialet for mere drastiske ændringer i levetiden. Konventionelle enkle indgreb i mus forlænger levetiden med 20-30% maksimalt. Hvis den overføres til en person - og mest sandsynligt [sådanne indgreb] ikke vil fungere så godt for ham - er det ideelt set en stigning i [forventet levealder] med 10 eller 20 år. Og der er en tredje mulighed - det er helt nyt, kun en artikel om dette emne er blevet offentliggjort, der er stadig lidt data her - dette er foryngelse in vivo, inde i kroppen, når de såkaldte "Yamanaka-faktorer" kan udtrykkes. Dette er fire transkriptionsfaktorer, der tillader en celle at bevæge sig fra en voksen til en embryonal tilstand. Dette arbejde kom ud for et år siden. Der udtrykte videnskabsmænd disse fire gener i mus, nogle af cellerne gik ind i en yngre tilstand, og musen begyndte at leve længere. Men problemet er dette: Når vi forynger cellen, øger vi i høj grad sandsynligheden for kræft. Derfor snydte de i det arbejde lidt eller noget: de lavede et eksperiment på en kortvarig muselinie, som ikke havde tid til at udvikle kræft. Men i princippet er dette en meget god idé. Du kan samtidig forynge og bekæmpe kræft ved at kombinere disse strategier. Dette område har et stort potentiale. Jeg har hørt fra flere laboratorier, at der i øjeblikket pågår forskning i dette emne.vi øger sandsynligheden for kræft i høj grad. Derfor snydte de i det arbejde lidt eller noget: de lavede et eksperiment på en kortvarig muselinie, som ikke havde tid til at udvikle kræft. Men i princippet er dette en meget god idé. Du kan samtidig forynge og bekæmpe kræft ved at kombinere disse strategier. Dette område har et stort potentiale. Jeg har hørt fra flere laboratorier, at der i øjeblikket pågår forskning i dette emne.vi øger sandsynligheden for kræft i høj grad. Derfor snydte de i det arbejde lidt eller noget: de lavede et eksperiment på en kortvarig muselinie, som ikke havde tid til at udvikle kræft. Men i princippet er dette en meget god idé. Du kan samtidig forynge og bekæmpe kræft ved at kombinere disse strategier. Dette område har et stort potentiale. Jeg har hørt fra flere laboratorier, at der i øjeblikket pågår forskning i dette emne.
”Men i dette tilfælde har vi muligvis et problem med, at vi er langsommere med at lære at bekæmpe kræft end at omprogrammere celler
- Hvorfor der i tilfælde af kræft også er sket meget store fremskridt i de senere år. Kræft sekventeres nu, de vigtigste drivere er fundet for hver type kræft, og der er valgt hæmmere til disse drivere. Tidligere var behandlingen enkel: kemoterapi eller radio - og hej, det er det samme for alle. Og nu tager de kræft, sekventeres og ved allerede, hvilken inhibitor de skal tage, som virker på selve genet, der forvirrede. Dette er et helt andet niveau.
Forfatter: Polina Loseva
