For hver 700 babyer over hele verden fødes en med Downs syndrom. Moderne diagnostiske metoder er i stand til at opdage det berygtede ekstra kromosom i bogstavelig forstand i fosteret. Men mange foretrækker ikke at vide noget, og nogle, selv efter at have hørt en sådan diagnose, beslutter at føde.
International Downs syndrom-dag fejres den enogtyvende i den tredje måned for ottende år i træk. Datoen er ikke utilsigtet: det var den 21. marts, at de var forbundet med tre kopier af kromosom 21 - den mest almindelige genetiske patologi i verden. Syndromet er forbløffende og mystisk: i det sidste århundrede er der i gennemsnit født det samme antal næsten identiske børn med de samme fysiske og mentale abnormiteter i verden. Udseendet af et ekstra kromosom i et foster afhænger ikke af løbet, forældrenes bopæl, deres livsstil og sundhedstilstand.
Dette syndrom blev først beskrevet af den engelske læge Langdon Down (1828-1896). I 1866 beskrev han i sit arbejde "Observationer om den etniske klassificering af mentalt retarderede" de morfologiske egenskaber hos mennesker med mentale handicap. Et sådant barn adskiller sig udadtil fra andre børn: det har en skrå øjenform, et lille hoved, et fladt ansigt, en uregelmæssig bid, korte arme og ben. Han har nedsat koordination af bevægelser og dårlig muskeltonus.
Ud over en detaljeret liste over eksterne funktioner bemærkede Dr. Down også, at børn har hyppige hjerte- og endokrine systemdefekter, og at børn med handicap er lærbare. Down påpegede vigtigheden af artikulatorisk gymnastik for udviklingen af deres tale samt børnenes tilbøjelighed til at efterligne, hvilket kan bidrage til deres læring. Langdon Down fastslog korrekt, at dette syndrom er medfødt, men fejlagtigt associerede det med forældrenes tuberkulose. I 1887 udgav Down en mere komplet monografi, "Psykisk sygdom hos børn og unge." Senere blev syndromet med mental retardation opkaldt efter Dr. Down.
Langdon Down mente fejlagtigt, at barnets mentale handicap var relateret til forældrenes tuberkulose. I dag er det kendt, at risikoen for at få en baby med Downs syndrom afhænger af moderens alder. I årenes løb stiger antallet af genetiske fejl, og risikoen for at få et sygt barn øges. For kvinder under 25 år er sandsynligheden for at få et sygt barn 1/1400, op til 30 - 1/1000 ved 35 år, risikoen stiger til 1/350 ved 42 år - op til 1/60 og ved 49 år - op til 1 / 12. Mærkeligt nok er moderens bedstemors alder også vigtig. Jo ældre bedstemor var, da hun fødte sin datter, jo større er sandsynligheden for, at hun føder sit barnebarn eller barnebarn med Downs syndrom.
Langdon Down citerede også et forbløffende eksempel på en af hans patienter, der med et mongoloid ansigt og andre karakteristiske skeletforstyrrelser alligevel havde en fantastisk hukommelse, og læste for lægen kæmpe passager fra det berømte britiske historikers Edward Gibbon (1737-1794) 'Solnedgang og Romerrigets fald”. I dag vil vi med dette eksempel påpege, at patologien i Downs syndrom i modsætning til Alzheimers sygdom ikke vedrører havhestens gyrus eller hippocampus, der ligger dybt inde i hjernens temporale lapper, og som er hovedstrukturen i det limbiske system. Skader på hippocampus hos mennesker forringer hukommelsen for begivenheder tæt på øjeblikket med skade, memorisering, behandling af ny information og forskellen i rumlige signaler.
Salgsfremmende video:
Ekstra kromosom
I næsten et århundrede efter beskrivelsen af syndromet kunne forskere stadig ikke tælle antallet af menneskelige kromosomer. Endelig blev dette gjort, og læger, der behandlede problemet med nedture, fandt til deres overraskelse, at hjernens og ansigtsskelets patologi var forårsaget af den såkaldte trisomi eller tilstedeværelsen af tre kromosomer fra det 21. par. Årsagen til sygdommen er en krænkelse af processen med kromosomdivergens under dannelsen af kønsceller (æg og sædceller), hvilket resulterer i, at barnet modtager fra moderen (i 90% af tilfældene) eller fra faderen (i 10% af tilfældene) et ekstra 21. kromosom.
Senere viste det sig, at Downs syndrom også kan forekomme i nærværelse af et normalt antal kromosomer fra det 21. par, det vil sige to. Men på samme tid forekommer en duplikering eller fordobling af en sektion af en af kromosomerne, hvilket resulterer i, at der vises et unormalt fragment af et kromosom med et ubestemt antal ukendte gener. Først efter afslutningen af arbejdet med afkodning af det menneskelige genom begyndte gradvist at rydde op.
Hvorfor mennesker med Downs syndrom ofte er syge
Det vigtigste gennembrud i forståelsen af sygdommens genetiske natur var forbundet med opdagelsen af et ukendt protein. Det havde udtalt enzymatiske egenskaber, opdaget under undersøgelsen af den genetiske baggrund for udviklingen af celler i immunsystemet (T-lymfocytter) efter deres aktivering med forskellige antigener. T-lymfocytter inkluderer især "hjælpere", der hjælper med at udløse immunresponset.
I aktiverede lymfocytter øges koncentrationen af den såkaldte nukleare faktor NFAT, som passerer fra cytoplasmaet ind i cellekernen og “tænder” immunforsvarsgenene. Et af disse gener er et stykke DNA, der koder for en proteinkanal, gennem hvilken calciumioner passerer ind i cytoplasmaet. En stigning i koncentrationen af calcium i aktiverede T-lymfocytter udløser deres udvikling og opdeling, derfor selve immunprocessen.
Downs syndrom er forbundet med genetiske abnormiteter i det 21. par kromosomer. Det nyligt undersøgte DYRK-enzym, hvis gen er placeret i umiddelbar nærhed af den “kritiske zone i Downs syndrom,” spiller en vigtig rolle i dette.
Metoden til RNA-interferens, som involverer "interferens" af små RNA-molekyler, som ved hjælp af specifikke enzymer ødelægger lange messenger-RNA-molekyler, der bærer genetiske "kommandoer" fra kernen til cytoplasmaet, gjorde det muligt at "slukke" for nogle gener og studere hele processen i detaljer.
Det var da, at et ukendt protein blev opdaget - en enzymkinase med en dobbelt funktion, og det blev kaldt "dobbelt specifik kinase" (DYRK). På den ene side "slukker" den aktiviteten af calcineurin, hvorved den nukleare faktor NFAT holdes i cytoplasmaet, og på den anden side undertrykker den den nukleare faktor NFAT i sig selv og forhindrer dens aktivering af andre enzymer.
At tyde dette fantastiske fænomen har tiltrukket forskere opmærksomhed. Charles A. Hoeffer, MD fra Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center og i en undersøgelse offentliggjort i The Journal of Neuroscience i 2007 bemærkede deres kolleger, at DYRK-genet er placeret på kromosom 21 i umiddelbar nærhed af Downs syndrom kritiske zone. Det var efter opdagelsen af DYRK, at det blev klart, hvorfor der ud over mentale lidelser og skeletafvigelser også observeres immunforstyrrelser i Downs syndrom.
Forskerne konstruerede en musemodel af Downs syndrom ved at deaktivere NFAT- og calcineurin-generne. "Slukning" af disse vigtigste cellulære regulatorer førte til fødslen af mus med karakteristiske ændringer ikke kun i organismen som helhed, men også i niveauet for deres intelligens. Forskere testede musernes evne til at navigere i labyrinter og finde sikkerhedsøer i poolen.
Forskerne opdagede kinase med dobbelt specificitet, og calcineurin, som er særlig vigtigt for den normale udvikling af nerveceller i frontal lobe cortex, har bevist deres værdi i eksperimenter med mus. Denne opdagelse bekræfter også det fælles ved den embryonale udvikling af nervesystemet og immunsystemet hos det udviklende foster.
Blokerer Downs syndrom kræft?
Thomas E. Sussan, Annan Yang fra Johns Hopkins University School of Medicine og deres kolleger arbejdede også med en musemodel af Downs syndrom for at forstå mekanismerne for kræftvækst. I januar 2008 blev resultaterne af deres forskning offentliggjort i tidsskriftet Nature. Vi taler om det såkaldte beskyttelsesgen Ars, der normalt beskytter os mod adenomatøs polypose i tyktarmen, hvor kirtelpolypper vokser i tyktarmens slimhinde. Ars-genmutationen "fjerner" beskyttelsen og åbner derved vejen for regenerering af disse celler og udvikling af tumorer.
Der var ingen grænse for forskernes overraskelse, da de fandt ud af, at der i hybrider af mus med Downs syndrom og mus med det mutante Ars-gen, som er tilbøjelige til polypose, blev observeret tarmtumorer 44% mindre end ved krydsning af sunde mus og mus med det mutante Ars-gen.
Nedmus bar tre kopier af deres kromosom 16, som indeholder 50% af homologerne i det 21. par humane gener. Af særlig interesse var mus med Downs syndrom, i genomet på 16 par, hvoraf der kun er 33 humane homologer. Ets-genet havde den største aktivitet blandt disse “33 helte”, hvis antitumoreffekt afhang af antallet af dets kopier.
Dens forkortelse står for "tidlige stadier af [kræft] transformation." Normalt er genet også en tilbageholdende faktor for tumorvækst, men efter mutationen begynder genet tværtimod at anspore tumorvækst og har længe været kendt som genet til "promovering" af cancer. Det blev opdaget i cellerne i brystkirteltumorer hos mus og derefter hos mennesker.
Som det ofte er tilfældet, afklarede nye opdagelser ikke billedet af Downs syndrom, men forvirrede det kun endnu mere. Forskere har endnu ikke fundet ud af nøjagtigt, hvordan syndromet, manifesteret i form af kognitive, skelet- og immunforstyrrelser, pludselig var forbundet med kræftvækst. I dag er det kendt, at kræft hovedsageligt udvikler sig på baggrund af en immunmangel, der øges med alderen, derfor kaldes denne sygdom også sygdommen i alderdommen.
I en alder af 16 kan vores thymus eller thymus kirtel reagere på hundrede millioner eller flere antigener. I en alder af 60 år reagerer han kun på to millioner. Men hvordan er dette relateret til neuronernes død, som som bekendt slet ikke deler sig (kun få stamceller deler sig), hvilket fører til psykisk handicap.
Yderligere forskning i Downs syndrom åbner således muligheder for vigtige opdagelser, der kan kaste lys over en lang række problemer: immun, kræft, skeletdannelse og levedygtigheden af nerveceller. Derfor er arbejdet hos læger og biologer vejen til at realisere muligheden for molekylær terapi for børn med Downs syndrom i en tidlig alder, når hjernen er mest i stand til ændringer.