Vi er vant til at tænke på os selv som et færdigt produkt. Finishen er måske ikke nøjagtigt, hvad vi gerne vil have, men der er ingen vej omkring den. Fra et befrugtet æg udvikler vi os i processen med sekventiel dannelse af celler og væv, indtil vi kommer til denne verden, anstrengt i skrigende og savlende. Og fra det øjeblik begynder en lang og almindelig historie, som ender uden tænder, "uden øjne, uden smag, uden alt."
Men denne gammeldags Shakespeare-historie om forfald, forfald, forfald og som følge heraf glemsel er ikke længere en nøjagtig afspejling af virkeligheden. Vi har nu midlerne til at reparere og udskifte beskadiget væv. Jeg taler ud fra personlig erfaring. I løbet af de sidste par måneder har jeg set, hvordan et stykke af mit kød, der blev skåret ud af min hånd, blev til en struktur kaldet en "organoid", et miniatureorgan. I mit tilfælde er det blevet en struktur, som nogle kalder en mini-hjerne - den er omtrent på størrelse med en frossen ærte og viser mange af kendetegnene for en rigtig hjerne, der vokser i et intrauterint foster. Jeg har set beviser for, at neuroner i sådant væv kan affyre blink og sende signaler til hinanden. Det ville være for poetisk at kalde disse signaler tanker,men de er "tankens stof."
Mit kød kunne være noget andet, hvis forskere tog denne beslutning. Det kan blive en organoid i nyrerne eller en struktur, der ligner en del af hjertet eller bugspytkirtlen. Det kan blive til et lysfølsomt væv som nethinden. Baseret på de tilgængelige beviser er det blevet fastslået, at hun kunne blive et æg eller en sædceller eller noget i retning af et ægte embryo, begyndelsen på et levende væsen. Hun kunne blive en hvilken som helst del eller alle dele af "mig". Derfor er der en teknologi, der gør det muligt at skabe fantasier og plante en fristende idé til at snyde døden ved at genoprette en syg organisme eller endda skabe en ny, dyrket i et laboratorium, "til at erstatte" den gamle.
I året for 200-året for frigivelsen af Mary Shelleys roman Frankenstein ville det være let at præsentere alt i en grotesk, hvis ikke apokalyptisk form. Lad os sige, at vi forestiller os, at folk vokser til orden i kolber som Central Hatchery i Aldous Huxleys dystopiske roman Brave New World. Men mine mini-hjerner (der er flere af dem) blev dyrket til en god sag. De er en del af Create Out of Mind-projektet, der er finansieret af Wellcome Trust, en uafhængig international velgørenhedsorganisation, der har til formål at udvide vores viden om demens og principperne for omsorg for dem, der lider under det. Forskerne, der skabte disse organeller, studerer det genetiske grundlag for de neurodegenerative lidelser, der forårsager demens. Min mini-hjerne vil blive brugt i denne undersøgelse, hvilket betyder, at det sandsynligvis vilvil en dag hjælpe med at bremse processen med hjernelukning hos andre mennesker.
* * *
Der er dyr, såsom salamander, der er i stand til at gendanne et helt mistet lem, der består af mange typer væv. Vores menneskelige krop er i stand til at regenerere huden, når små sår heler, men ellers er det i bedste fald kun i stand til at skabe individuelle små "pletter" af groft arvæv. Men hvis et organ fejler, kan det ikke gendannes og dør. Vi kan overleve med et donortransplantat eller med en mekanisk protese. Men dyrkning af væv med modtagelse af forskellige typer celler og muligvis som et resultat - hele miniatureorganeller gør det nu muligt at gøre regenereringsevnen, som for eksempel en salamander har, tilgængelig for mennesker. Disse teknikker har ikke kun overvældende potentiale inden for medicin, men de tilbageviser også den tro, der er dannet gennem årene.
Hvis dette lyder forfærdeligt og nedslående, er det kun fordi vi ikke har internaliseret sandheden, som Frankenstein tvang os til at se i øjnene på. Denne sandhed er, at vi er lavet af stof, og at materien på en eller anden måde overskrider sig selv og skaber et sind, der kigger ud af dets skal. Vi ved stadig ikke, hvor i denne væsen lavet af kød er hans essens, hans "jeg". De nye videnskaber inden for "cellulær omprogrammering" ryster ideer om det som aldrig før - i den form, hvor de er indgroet i min bevidsthed, bogstaveligt talt intuitivt.
Sidste juli skar forskere ved Institute of Neurology ved University College London (UCL) et lille stykke blødt væv fra min højre skulder. Dette blev gjort under mild lokalbedøvelse, og jeg følte intet. Et vigtigt element i denne biopsi var celler fra det subkutane lag. De kaldes fibroblaster og er de vigtigste "kilder" til bindevæv i kroppen. De danner huden og er nøgleceller involveret i sårheling. UCL-neurovidenskabere Selina Wray og Christopher Lovejoy tog fibroblaster fra mig og placerede dem i små petriskåle med rød opløsning indeholdende næringsstoffer, der var nødvendige for at cellevækst kunne reproducere.
Salgsfremmende video:
To måneder senere var jeg i stand til at se gennem et mikroskop på en fibroblastkoloni, der voksede fra den mørke masse af et stykke væv i min hånd. Disse aflange cellulære strukturer spire ud af vævet i lige rækker, som om de sigter et eller andet sted.
Så hvor virkelig nyt var det, jeg så? I dag er den grundlæggende evne til at dyrke celler i kultur en kendt kunst. Det skal indrømmes, at når det engang blev betragtet som et mirakel, kendetegnet ved et særligt mysterium. Da den franske kirurg Alexis Carrel i 1912 først meddelte, at han havde dyrket "udødelige" celler fra et kyllinghjertes væv, begyndte aviser at udskrive sensationelle artikler om, at døden ikke længere var uundgåelig. Disse sensationelle artikler viste sig at være overdrevent overdrevne. Men at dyrke en "mini-hjerne" fra celler taget fra min hud er en helt anden opgave end den sædvanlige dyrkning af høstede celler.
Ray og Lovejoy bliver nødt til at omdanne mine hudfibroblaster til neuroner - hjerneceller. De gør dette i to trin. Først vil de gøre dem til en celle, der kan skabe ethvert væv under udvikling, og derefter dirigere dem, så de bliver til celler af den krævede type. For at forstå hvordan dette sker, skal du vide, at alle levende celler i menneskekroppen indeholder det samme komplette sæt "instruktioner" - kodet i DNA, som er placeret i 23 par kromosomer og er opdelt i sektioner kaldet gener, som hver især udfører i vores biokemiske processer en bestemt funktion. Dybest set har hver celle den samme komplette kode som alle de andre. Naturligvis udfører forskellige typer celler i en moden organisme forskellige opgaver. Til dette “er forskellige gener“tændt”og“slukket”. Det er med en sådan omskifter, at der dannes en celle af en type (hjerne, hud, muskler, leverceller osv.) Og ikke en anden.
Meget af dette genskift (eller "regulering") udføres af proteinmolekyler kaldet transkriptionsfaktorer. De er selv kodet i gener: det vil sige genomet indeholder instruktioner til oprettelse af transkriptionsfaktorer, der regulerer det. For at regulere aktiviteten af gener skaber vores celler forskellige transkriptionsfaktorer hele tiden. På grund af dette opfører forskellige typer celler sig forskelligt. Derudover kan et befrugtet æg ved at skifte gener blive til en organisme, der består af mange forskellige væv.
De tidligste celler i et voksende embryo, kaldet embryonale stamceller, kan udvikle sig til enhver form for væv: De siges at være "pluripotente", og vi kan sige, at de stadig indeholder alt deres genetiske potentiale. Men når embryoet bliver til et foster og derefter til et barn, begynder cellerne at differentiere sig til celletyper med en bestemt funktion - hjerte, lever, hjerneceller - på en organiseret måde og på det rigtige sted.
Vi kan forstyrre programmeringen af celleopførsel. For eksempel i tilfælde af genterapi, hvis mål er at rette et "defekt" gen ved at tilføje til cellerne et yderligere, lille stykke DNA, der koder for en normalt fungerende form for dette gen.
Men at dyrke en "mini-hjerne" fra væv skåret fra min hånd kræver noget mere imponerende end bare at "rette" nogle af cellens genetiske instruktioner. Denne proces begynder med en komplet "genstart" af cellens program - sandsynligvis nulstilling af alle de tænd / sluk-kontakter, der definerer cellens specifikke formål. Det viser sig, at dette kun kan gøres ved hjælp af nogle få specifikke transkriptionsfaktorer. Ray og Lovejoy indsætter gener, der koder og producerer disse faktorer, små stykker DNA, i celler taget fra min hånd ved hjælp af svage elektriske felter. Under deres indflydelse dannes huller i cellemembranerne i nogen tid, hvorigennem yderligere DNA kan glide.
Ved hjælp af disse biokemiske "beskeder" sendt af Lovejoy og Ray til mine fibroblaster vendte disse celler tilbage til tilstanden af stamceller, svarende til celler fra et tidligt embryo, der er i stand til at transformere til væv af enhver type. De kaldes inducerede pluripotente stamceller. Forskere har fået dem fra menneskelige celler siden 2007. Før det betragtede de fleste eksperter det som umuligt.
* * *
Den person, der skiftede mening om dette problem, var den japanske videnskabsmand Shinya Yamanaka. Han arbejdede ikke inden for cellebiologi, men inden for klinisk medicin og sandsynligvis derfor, det var lettere for ham at tænke på noget utroligt og tænke på, om det er muligt at omprogrammere allerede differentierede celler til stamceller.
Så tidligt som i 1960'erne leverede eksperimenter med frøer de første data, der indikerer, at cellefiksering kunne vendes. Britisk biolog John Gurdon tog frøæg, fjernede kromosomer fra dem og indsatte kromosomer taget fra celler fra voksne frøer. Disse æg kunne, som det viste sig, derefter befrugtes og dyrkes af dem haletudser og frøer. Kromosomer, som i voksne celler blev reguleret (ved alle disse kemiske til- og frakoblinger) til at udføre visse funktioner, tilsyneladende forynget inde i æggene, så de igen kunne lede væksten af alle slags nye dyrevæv. Denne metode til overførsel af kromosomer fra voksne celler blev anvendt i 1996 til at klone fåret Dolly.
I betragtning af de tidligere succesrige resultater begyndte Yamanaka at analysere transkriptionsfaktorer, der blev produceret i embryonale stamceller. I stedet for at finde ud af, hvad der nøjagtigt skete med kromosomerne i differentierede celler, fange specifikke mønstre for deres genaktivitet og derefter forsøge at vende alt dette, er det nok bare at tilføje en ny dosis af disse faktorer for at "overbevise" cellerne om, at de er stamceller? Denne hypotese syntes spekulativ, men den fungerede. Yamanaka fandt ud af, at hvis gener, der koder for nogle af disse faktorer, blev føjet til differentierede humane celler (i sidste ende viste det sig, at kun fire var nok), vendte disse celler tilbage til en tilstand svarende til stamceller.
Takket være denne opdagelse blev det muligt at skabe væv og muligvis hele organer i laboratoriet. Hvis vi dyrker væv eller organer fra modtagerens egne celler (f.eks. Fra fibroblaster i en vævsprøve taget fra min hånd), vil der ikke være nogen problemer, der opstår på grund af immunsystemets afvisning af donortransplantationen. Desuden ville det være muligt at teste lægemidler for toksicitet på kunstigt dyrkede humane væv uden at udføre test på dyr. Faktum er, at dyreforsøg ikke kun giver tvetydige resultater, de kan heller ikke altid anvendes, da andre levende organismer ikke altid er egnede til at teste en menneskelig respons.
Det praktiske potentiale ved denne opdagelse var enormt. Men udover dette opdagede Yamanaka en vigtigere sandhed. Vores væv og kroppe er mere fleksible, end vi troede. Dit bløde væv og knogler kan omdannes til andre typer væv. Knogler kan oprettes fra brystceller, hjerne fra blodlegemer. Det blev pludselig klart, at hele den uforanderlige struktur af menneskekroppen blev sat i tvivl.
Tag dig tid, selvom noget endnu fremmed venter dig yderligere.
* * *
Lige før jul, seks måneder efter starten af vores eksperiment, viste Ray og Lovejoy mig stamceller opnået fra mine fibroblaster. De aflange formationer, som jeg så før, er forsvundet. Næringsstofopløsningen indeholdt nu kompakte klynger af mindre celler. Ved hjælp af molekylære markører, der holder sig til specifikke proteiner og lyser i forskellige farver, når lys er rettet mod dem, var forskere i stand til at vise, at gener, der er specifikke for stamceller, nu er tændt. Den første fase blev afsluttet; det næste trin var at få cellerne til at blive neuroner.
Typisk bør stamceller målrettes mod at transformere til en bestemt type væv ved hjælp af kemiske udløsere - for eksempel ved at tilføje flere transkriptionsfaktorer, der er specifikke for målcellerne. Men det er relativt let at oprette neuroner, da de ser ud til at være standardindstillingen: hvis stamceller i laboratoriet begynder at differentiere sig spontant, er chancerne store, at de bliver til neuroner. Faktisk så jeg nogle tegn på dette selv i min egen vævsprøve. Her og der kunne man se enkeltceller løsrevet fra den kompakte klynge. Jeg bemærkede, at en af disse enkeltceller begyndte at spire - lange, tynde grene, som nerveceller har, og som normalt ender i synapser, hvor disse neuroner transmitterer elektriske signaler til hinanden.
Hvis disse inducerede stamceller simpelthen blev til klynger af identiske neuroner, ville der være ringe grund til at kalde det resulterende væv "mini-hjerner". Vores hjerner er slet ikke sådan. De er komplekse strukturer, der indeholder flere forskellige typer neuroner, der producerer elektriske signaler. Andre hjerneceller er ikke neuroner - for eksempel gliaceller, der hjælper med at strukturere hjernen og udføre understøttende, beskyttende, trofiske og andre funktioner. Der er også neurale stamceller - delvist differentierede stamceller med fokus på at skabe forskellige typer hjerneceller, der giver hjernen evnen til at tilpasse sig skiftende omstændigheder - og undertiden delvist gendanne svækkede funktioner.
Sammen med spørgsmålet om de forskellige celler i hjernevævet opstår spørgsmålet om, hvordan de alle fungerer. Hjernen indeholder forskellige strukturer, og bemærkelsesværdigt replikerer mini-hjernen nogle af dem. Denne organisering af væv antyder, at neuroner og andre typer hjerneceller selv "ved", hvordan de organiserer sig, så de danner hjernen. Undertiden involverer denne celletilpasning selve cellebevægelsen: celler bevæger sig rundt om hinanden for at finde deres rette sted - normalt ved siden af andre celler af deres type. Men sådan en "selvmontering" kræver vartegn, og organerne, der udvikler sig i fosteret, bruger det omgivende væv som et system af vartegn. Hjerneceller har for eksempel brug for sådanne signaler for at vide, hvor hjernestammen skal "vokse" eller for at skelne forhjernen fra ryggen.
Mini-hjernen har en bestemt struktur, men den får ikke den helt rigtige form. For eksempel danner det medullære rør - men hvis kun en af dem dukker op og bevæger sig ned ad rygsøjlen i en ægte embryonale hjerne for at skabe centralnervesystemet, danner mini-hjernen flere rør tilfældigt - det er som om det er på udkig efter en rygsøjle, der ikke eksisterer.
Af denne grund protesterer nogle forskere med rette mod at kalde en neural organoid en "mini-hjerne." Men hvis organeller ikke er hjerner i ordets rette forstand, "gør" de alt, hvad de kan for at blive dem. Og forskerne, der er involveret i at skabe dem, vil sandsynligvis skabe strukturer, der virkelig er mere hjernelignende, når de først finder måder til at efterligne nogle af "orienteringsretningen" i en petriskål.
Min mini-hjerne har ingen sådan fordel - det vil bare være en grov skitse af hjernen. Men på en eller anden måde lever han. Og neuroner kan kommunikere med hinanden ved at sende elektriske signaler. Ray planlægger at demonstrere dette ved hjælp af specielle metoder til at detektere udbrud af calciumioner frigivet ved krydset mellem synapser, svarende til dem, der ses i vævet i den virkelige hjerne. Personligt er jeg ligeglad med, at det er "tanker". Hvad der bekymrer mig mere er, at alt, hvad der i øjeblikket sker i min (rigtige) hjerne, er resultatet (så vidt vi ved) af netop sådan en proces.
Voksende organeller som mini-hjerner uden for kroppen er potentielt kun det første skridt i kroppens regenerering. Evnen til at dyrke væv i laboratoriet virker nyttig og endda vital - forestil dig en bugspytkirtel dyrket i et laboratorium fra diabetiske celler, men genetisk "redigeret" og i stand til at producere insulin. Men fuldt dannede organer har brug for blodforsyning, og vi ved ikke, hvordan vi skal give det i cellekultur i laboratoriet. Og nogle væv, der dyrkes i cellekultur, såsom hjernevæv eller hjertemuskel, kan ikke bare sættes på plads - de skal integreres fuldt ud i eksisterende cellesystemer. Og vi ved heller ikke, hvordan man gør dette.
Sandt nok studerer forskere nu muligheden for at dyrke nyt væv direkte inde i kroppen. For at gøre dette kunne man bruge de samme metoder, som bruges til at omprogrammere celler for at vende tilbage til en tilstand svarende til tilstanden af stamceller og derefter lede dem til at erhverve nye egenskaber. En sådan "omprogrammering in vivo" udføres allerede i eksperimenter på mus - leverceller omdannes for eksempel til celler i bugspytkirtlen eller celler i hjertefibroblaster - til pacemakerceller.
Men totrinsprocessen med at konvertere en almindelig celle til en stamcelle og derefter til en anden type celle, foreslået af Ray og Lovejoy, er fyldt med risici, hvis du gør det direkte i kroppen. Stamceller, som er i stand til at konvertere til forskellige væv, kan være tilbøjelige til at konvertere til kræftceller. Men bemærkelsesværdigt fandt forskere, at de med den rigtige kombination af transkriptionsfaktorer og molekylære signaler kunne "springe" over stamcellestadiet, dvs. pluripotens-stadiet, og skifte en type moden celle direkte til en anden. Lad os sige, skab neuroner direkte fra blodlegemer. I stedet for at forsinke udviklingen af celler og derefter genstarte deres udvikling i en anden retning, springer du blot til siden og skifter til en anden type væv. Dyreforsøg er opmuntrendeog nu er spørgsmålet om at gennemføre kliniske forsøg på mennesker i regenerering af beskadiget hjertemuskel løst.
Mulighederne for denne form for omprogrammering af celler i kroppen er svimlende. Vores krop vil en dag erhverve evnen til at regenerere - ligesom de salamandere, der gendanner deres mistede lemmer. Områder i hjernen, der er beskadiget af traumer eller sygdomme, såsom Alzheimers, kan repareres ved at vælge ikke-neuronale hjerneceller (såsom gliaceller) og konvertere dem til fungerende neuroner. Og da disse celler oprettes i stedet for deres oprindelige lokalisering, er det i det mindste muligt, at de integreres bedre i det omgivende cellulære system. Under alle omstændigheder sker dette, når hjertemusklen omprogrammeres - den trækker sig sammen synkroniseret med resten af hjertet.
* * *
Ud over de potentielle anvendelser inden for medicin antyder disse opdagelser behovet for at genoverveje din forståelse af en levende organisme. Hvis leveren kan blive en muskel, kan blod blive en hjerne, og huden kan omdannes til knoglevæv, hvordan skal vi så tænke på vores jordiske liv og afgang til en anden verden? Selvfølgelig kan sår heles, hår kan vokse tilbage - men vi er allerede kommet til at tro, at vi kun har en krop. Men når celler bliver fuldt universelle og i stand til at tilpasse sig, er det ikke længere helt klart, om dette faktisk er tilfældet.
Hvad er så den menneskelige essens - det biologiske "jeg"? Dette er tydeligvis ikke, hvad firmaer med genetisk test som 23andMe insisterer på, at "gør dig til den, du er", men din unikke genetiske sekvens. Du er kun blevet den, du er på grund af den måde, hvorpå denne genetiske sekvens i forskellige celler blev begrænset og selektivt aktiveret: processen med at afsløre, fortolke og ændre genetisk information. Husk at dit genom mangler de oplysninger, der definerer dig fuldstændigt med alle dine kvadrillioner af unikke neurale forbindelser, dannet af uforudsete omstændigheder og oplevelser, mens du udvikler og vokser.
Har jeg virkelig flere "hjerner" eller i det mindste "hjernelignende strukturer" nu? Jeg ved stadig ikke, hvordan jeg skal forholde mig til dette. Jeg tror, at jeg i princippet kunne få et "ekstra" hjerte eller lever oprettet på denne måde. Men efter min mening er hjernen for bundet af erfaring, hukommelse, følelser og karakter til at betragte ethvert andet organ end mit eget som lageret for mit “jeg”. Idéen om en "anden hjerne" (selvom man ikke tager højde for min mini-hjernes ekstremt "unormale" natur) er ikke særlig klar og giver ikke meget mening.
Jeg synes, det er en lettelse. Når alt kommer til alt, når disse organeller har opfyldt deres rolle i Rays forskning, vil de blive smidt væk. Og jeg tror ikke, at jeg vil føle, at nogen del af mit "jeg" forsvinder med dem. Det er dog stadig underligt og foruroligende at observere, hvad en del af mig, valgt tilfældigt, kan blive til i laboratorier i det centrale London. Det er svært for mig ikke at komme til den konklusion, at der er en slags "meta-me", det vil sige alle væv, der kunne oprettes fra dette allerførste befrugtede æg, der genoplivet i livmoderen i oktober 1962 (i mit tilfælde) … Jeg er bare en af inkarnationerne i dette "meta-me". Mine personlighedsgrænser virker lidt mere slørede, end de var dengang.
Hvad hvis processen med at dyrke en mini-hjerne bliver endnu mere perfekt, selv før vi kan give den blodforsyningen og koordinaterne til ordentligt at organisere den i en sammenhængende helhed - før vi kan skabe noget, der ligner en fuldgyldig hjerne? I øjeblikket er dette rent (tilgiv mig) tankeeksperiment: vi har simpelthen ingen mulighed, endsige motivation eller moralsk retfærdiggørelse. Men det er bestemt muligt. Hvilken moralsk og ontologisk status ville en hjerne have i en petriskål? Hvis den person, hvis celler blev brugt til at skabe det, døde efter det, ville de så”leve videre” i petriskålen? Skal vi på et eller andet tidspunkt stille os selv spørgsmålet: hvem er der?
Philip Ball